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N-Degron途径的二肽基肽酶和E3连接酶配合以调节蛋白质稳定性
n-脱绿素是位于蛋白质N末端的短序列，可介导E3连接酶（E3S）与底物的相互作用以促进其蛋白水解。可以很好地确定，可以在蛋白酶裂解后暴露于n-脱绿素，以允许E3识别。但是，我们关于蛋白质和E3如何在蛋白质质量控制机制中合作的知识仍然很少。使用系统的方法监测N末端组文库的蛋白质稳定性，我们发现第三n末端位置（以下简称“ P+3”）的脯氨酸残基会促进不稳定性。遗传扰动鉴定出二肽基肽酶DPP8和DPP9以及N-Degron途径的主要E3S，UBR蛋白，是P+3轴承底物的调节剂。有趣的是，P+3 UBR底物对分泌蛋白显着富集。我们发现，分泌蛋白依赖于信号肽（SP）的靶向蛋白包含其SP中的“内置” N-Degron。此Degron在易位失败到指定的隔室后被DPP8/9暴露，从而使UBR可以清除错误定位的蛋白质。
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E3 连接酶是一类异质性蛋白质，其生物学复杂且了解甚少，组织表达和活性也各不相同。它们被归类为 HECT（与 E6 相关蛋白 C 端同源）、RING（真正有趣的新基因）或 U-box 蛋白。这三类蛋白在泛素转移机制和蛋白质复合物组成方面有所不同 (8)。由于化学物质的可用性较差，TPD 招募新型 E3 也受到限制。尽管如此，最近的研究表明，几种新型 E3 与 PROTAC 和 MGD 具有活性，包括 DCAF15、DCAF16、KEAP1、RNF4、HERC4 (6,7)，而且该领域正在迅速扩大。E3 连接酶的异常表达和活性通常是癌细胞的特征 (3,5,4)，可用于治疗以产生癌症或组织选择性降解剂。
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E3S Web of Conferences › pdf › 2022/12 PDF 作者：RG Frank · 2022 · 被引用 8 次 — 作者：RG Frank · 2022 年被引用 8 次 考虑到国家设计，在喷气推进研究所的设施中建立并调试了一个新的环形级联风洞……
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引言TAK-243（也称为MLN7243）是泛素样修饰的一类抑制剂，它激活酶1（UBA1），它催化了泛素偶联级联的第一步（1-3）。通过此casade，蛋白质底物用单或多泛素蛋白标记，以诱导其蛋白酶体降解或调节其功能（4，5）。此过程是通过多步酶反应执行的，从而以泛素激活酶（E1）的方式激活泛素，以ATP依赖性方式激活。此步骤之后是将活化的泛素从E1的催化半胱氨酸位点转移到一种同源泛素偶联E2酶（E2S）中的一种中的催化性半胱氨酸。然后将泛素通过E2S转移到蛋白质底物上，此步骤由泛素连接酶（E3S）促进。虽然UBA1是细胞中主要的泛素E1，但有30多个泛素E2和数百个泛素E3s以高度协调的和特异性的方式介导底物的ubiq-依比克化（6）。我们先前报道说，与正常造血细胞相比，急性髓性白血病（AML）细胞系和原发性患者样本更依赖于UBA1的活性，因此与UBA1抑制更易受关系（7）。uba1作为癌症的治疗靶标（8）。因此，我们在AML的临床前模型中评估了选择性UBA1抑制剂TAK-243，发现它在体外和体内表现出有效的抗血性活性（9，10）。类似的发现也有
BTK和CIAP1蛋白质降解器三元复合物的快照和合奏
杂功能嵌合降解器是一类配体，它们募集靶蛋白到E3泛素连接酶以驱动化合物依赖性蛋白质降解。对作用机理至关重要的是靶，降解器和E3连接酶之间形成三元复合物，以促进泛素化和随后的降解。然而，存在对三元复合物结构的有限见解，包括几乎没有对最广泛选择的E3，凋亡1的细胞抑制剂的研究（CIAP1）。我们的结果揭示了独特的三元复合结构的见解，并表明增加的三元复合稳定性/刚度不一定总是与提高的降解效率相关。
迈克尔·H·巴特尔
2020 至今 加州大学伯克利分校伯克利新兴技术研究 (BETR) 中心执行主任 2020 至今 犹他大学材料/物理化学研究教授 2018 至今 犹他大学 MUSE 能源前沿研究中心副主任 2015 2022 加州大学伯克利分校节能电子科学中心 (E3S) 执行主任 2015 2020 犹他大学物理化学研究副教授 2014 2021 Scripta Materialia 副主编； Acta Materialia, Inc. 2013 2014 德国慕尼黑工业大学 (TUM) 客座教授 2012 2015 犹他大学材料/物理化学副教授 (终身教授) 2012 2015 犹他大学物理学与天文学兼职副教授 2012 Navillum Nanotechnologies, LLC 科学联合创始人 2012 HRL Laboratories, LLC 建筑材料、传感器和材料实验室研究员 2005 2012 犹他大学化学系助理教授 2004 2005 加州纳米系统研究所博士后研究员，Evelyn Hu 教授和 David Awschalom 教授 2002 2004 加州大学圣巴巴拉分校化学系 Max-Kade 博士后研究员，Galen Stucky 教授
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Name & Surname Organization Country 1 Michael Baumann Kit Germany 2 Rocio Bayon Cemat Spain 3 Michael Belts Sintef Sintef Norway CIMEMAT Spain 8 Vittorio Gabbo Sant'annaa School of Advanced Studies 9 Gladkykh Eary Belgium 10 Israeli Ciemat Spain 11 Holger Ihssen Heltz Association Germany 12 Carmen Lago Rodríguez Cemat spain 13 Carlos Mantilla Andrada Ciemat Spain 14 Ivan Matejak Eary Belgium 15 Gargherita Menoon Eary Belgium 16 Jens Peters University of All Spain 17 Witold-Roger Poganietz Kit Germany Ruiz Martínez Spain 20 Alessandro Scients Unito Unitian Italy 21 Aysen Svririkaya Hacettepe University Turkey Notes from the presents and discussion yolanda Bento（CIMAT总干事）和Adel El El Gammal（E ERA秘书长）开设了欢迎所有参与者的研讨会。Myriam E. GilBardají（套件 - 勃起的JP ES协调员和Alessandro Scortinator和Alessandro Scoients（Tourino University of Tourino - 机构JP E3S协调员）介绍了牧师，并解释说，研讨会的目的是建立
蛋白质泛素化在肺癌肿瘤发生和靶向药物发现中的作用
恶性肺癌发病率高，5年生存率极差。人类细胞内约80%-90%的蛋白质降解是通过泛素化酶途径进行的，特异性极高的泛素连接酶（E3）在靶蛋白的泛素化过程中起着至关重要的作用，泛素化通常发生在底物蛋白的赖氨酸残基上。不同的泛素化形式对靶蛋白的影响不同，多个短链泛素化残基修饰底物蛋白，是蛋白质降解的有利信号。细胞内蛋白质泛素化与去泛素化之间适应生理需要的动态平衡，有利于生物体的健康。蛋白质泛素化对许多生物学途径都有影响，这些途径的失衡导致包括肺癌在内的疾病。抑癌蛋白因子的泛素化或肿瘤致癌蛋白因子的去泛素化往往导致肺癌的进展。泛素蛋白酶体系统（UPS）是肺癌新型抗癌药物研发的宝库，尤其是针对蛋白酶体和E3s，精准靶向的致癌蛋白泛素化降解可能为肺癌药物研发提供光明的前景；特别是蛋白水解靶向嵌合（PROTAC）诱导的蛋白质降解技术将为肺癌新型药物的研发提供新的策略。