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开发新型EIF4E抑制剂可有效，有选择地抑制多种指示的肿瘤生长
尽管在治疗癌症方面取得了很大进展，但耐药性仍然是患者治愈的主要障碍。打击耐药性的一种策略是疗法的结合，与正确的配对可以增强抗肿瘤功效，并降低发展抗性的可能性。真核翻译起始因子4E（EIF4E）是蛋白质合成的主要调节剂和速率限制因子，是与其他认可的疗法相结合的有希望的靶标，因为它是多个致癌信号途径的关键调节节点的位置。此外，EIF4E通过许多耐药机制重新激活，以促进多种亲核因子的翻译，包括细胞周期蛋白D1/3，使其成为增强靶向疗法的抗癌活性并克服耐药性的有吸引力的靶标。在这里，我们介绍了在多个肿瘤适应症中使用的新型，有效和选择性EIF4E抑制剂的开发。
药理学EIF4E抑制作用驱动ER +乳腺癌的抗肿瘤活性
在这里，我们描述了新颖，有效和选择性EIF4E抑制剂的发展和表征。该化学系列的化合物在多种生物化学和生物物理M7G盖帽概要分析中具有纳莫尔活性，并且对细胞和生化测定中的翻译有效抑制。在细胞中，这些化合物迅速和可逆地降低了包括CCND1在内的几种癌基因的蛋白质水平，从而导致G1细胞周期停滞。我们证明了EIF4E抑制剂在包括ER+乳腺癌在内的多种乳腺癌细胞系中引起生长抑制作用。这些抑制剂还抑制具有与父母细胞系相同效力的对palbociclib的耐药性的乳腺癌生长。此外，当与标准护理（SOC）（包括palbociclib）结合使用时，EIF4E抑制作用显示出抗性细胞系的灵敏度增加。从该系列中选择类似物表现出良好的ADMET/PK特性，具有良好的口服生物利用度和低安全风险。最后，这些化合物在体内模型的非胸腺癌中表现出接近完全的肿瘤生长抑制。正在进行的实验将解决单一疗法和与SOC结合的ER+乳腺癌的体内功效。
靶向 eIF4A 可触发干扰素反应，与化疗产生协同作用并抑制三阴性乳腺癌
简介三阴性乳腺癌 (TNBC) 是一组异质性乳腺癌，其定义是缺乏雌激素受体 (ER)、孕激素受体 (PR) 或人表皮生长因子受体 2 (HER2)，至少分为 4 种基因组亚型 (1)。TNBC 患者在接受含蒽环类/紫杉烷的新辅助方案治疗时，病理完全缓解 (pCR) 率为 30% 至 53% (2)，最近，一部分患者在接受免疫检查点阻断 (ICB) 治疗后，pCR 率有所提高 (3)。最近，在使用抗体-药物偶联物 (4) 或 ICB 联合化疗治疗 PD-L1 + TNBC (5, 6) 转移性 TNBC 方面也取得了进展。然而，迫切需要确定治疗弱点以及可以增强化疗和免疫疗法反应的治疗方法。
azacitidine通过靶向XPO1/EIF4E/C-MYC信号
摘要：急性髓细胞性白血病（AML）是一种高病态性恶性肿瘤，结果差。偶氮丁丁诱导细胞死亡，并证明对AML的治疗有效性。selinexor（KPT-330）与AML患者的典型诱导治疗相结合表现出显着的好处。在这里，我们探索了KPT-330与AML中的AZA的抗肿瘤作用，通过CCK-8，流动细胞仪，RT-QPCR，Western blot和RNA-Seq。我们的结果表明，KPT-330与AZA协同降低的细胞增殖和诱导的AML原代细胞和细胞系的凋亡相结合。与对照相比，KPT-330加AZA下调了AML中XPO1，EIF4E和C-MYC的表达。此外，C-MYC的敲低可以使抑制细胞增殖和促进AML中凋亡的结合敏感。此外，AML患者队列中XPO1和EIF4E的表达分别升高。XPO1和ELF4E过表达与预后不良有关。总而言之，具有AZA的KPT-330通过抑制XPO1/EIF4E/C-MYC信号发挥协同作用，该信号提供了临床前证据，以进一步临床在AML中临床应用。
编辑甜瓜 eIF4E 与抗病毒和雄性不育有关
摘要 帽结合蛋白 eIF4E 通过与 eIF4G 相互作用构成 eIF4F 复合物的核心，该复合物在 mRNA 的环化及其随后的帽依赖性翻译中起关键作用。除了在 mRNA 翻译起始中的基本作用外，还描述或提出了 eIF4E 的其他功能，包括充当前病毒因子和参与性发育。我们使用 CRISPR/Cas9 基因组编辑生成了甜瓜 eif4e 敲除突变株系。编辑在甜瓜中有效，因为我们在 T0 代就获得了第一个 eIF4E 外显子中单核苷酸纯合缺失的转化植物。分离 F2 代的编辑和非转基因植物接种了摩洛哥西瓜花叶病毒 (MWMV)；纯合突变植物表现出病毒抗性，而杂合和非突变植物被感染，这与我们之前对 eIF4E 沉默植物的结果一致。有趣的是，T0 和 F2 代的所有纯合编辑植物都表现出雄性不育表型，而与野生型植物杂交则恢复了育性，表明雄性不育表型的分离与 eif4e 突变的分离之间存在完美的相关性。对甜瓜雄花沿连续发育阶段的形态学比较分析表明，小孢子母细胞和绒毡层在减数分裂后发育异常，突变体和野生型的绒毡层降解时间明显不同。RNA-Seq 分析确定了花粉发育中的关键基因，这些基因在 eif4e/eif4e 植物的花中下调，并表明 eIF4E 特异性 mRNA 翻译起始是甜瓜雄配子形成的限制因素。
玉米真核翻译起始因子 (eIF) 的基因组编辑
创新描述：玉米致死性坏死病 (MLN) 是一种病毒性疾病，正在东非肆虐。病毒利用宿主的真核翻译起始因子 (eIF) 将其基因组翻译成蛋白质以供复制。eIF 中的突变使病毒无法识别它们，因此病毒无法复制。我们在东非的 MLN 易感株系中敲除了四个 eIF 基因，以确定哪些基因（如果有的话）赋予了病毒抗性。
CRISPR-Cas9 靶向 eIF4E1 基因可扩大 Solanum tuberosum L. cv. Desirée 的马铃薯 Y 病毒抗性谱
翻译起始因子，特别是 eIF4E 家族，是许多植物物种对马铃薯 Y 病毒组隐性抗性的主要来源。然而，在马铃薯 (Solanum tuberosum L.) 种质中尚未鉴定出 eIF4E 介导的对该病毒属的抗性。与番茄一样，马铃薯 eIF4E 基因家族由 eIF4E1、其旁系同源物 eIF4E2、eIF(iso)4E 和 nCBP 组成。在番茄中，eIF4E1 敲除 (KO) 可对一组马铃薯 Y 病毒组产生抗性，而 eIF4E1/2 双 KO 虽然可产生更广泛的抗性，但会导致植物发育缺陷。这里，四倍体马铃薯 cv。 Desirée 拥有显性 Ny 基因，该基因可抗马铃薯 Y 病毒 (PVY) 菌株 O 但不抗 NTN，用于评估通过 CRISPR-Cas9 介导的 eIF4E1 易感基因 KO 来扩大其 PVY 抗性谱的可能性。经过植物原生质体转染再生的双重过程，获得了 eIF4E1 KO 马铃薯。敲除是针对 eIF4E1 的，在其 eIF4E2 旁系同源物中未发现突变。eIF4E 家族的表达分析表明，eIF4E1 的破坏不会改变其他家族成员的 RNA 稳态水平。用 PVY NTN 分离物攻击的 eIF4E1 KO 系显示病毒积累减少和病毒诱导症状改善，表明 eIF4E1 基因是其增殖所必需的但不是必需的。我们的数据表明，可以通过增强 eIF4E 介导的隐性抗性，有效利用 eIF4E1 编辑来拓宽优良马铃薯品种（如 Desirée）的 PVY 抗性谱。
使用的说明（EIFU），Innovance®抗凝结
抗凝血酶（AT）是一种天然抗凝剂，在血浆中以112至140 mg/L的浓度在血浆中循环，半衰期为两到三天。它是一种丝氨酸蛋白酶抑制剂（SERPIN），不仅可以不可逆地抑制凝血酶和因子FXA，还可以抑制FIXA，FXIA，FXIIA，Kallikrein和plasmin 1,2的因素。在硫酸乙酰肝素（体内）或肝素的存在下，抗凝血酶对凝血酶和FXA因子FXA的抑制作用约为一千倍。遗传引起的抗凝血酶缺乏症与血栓栓塞事件的高风险有关，该事件通常在年轻时<40岁。遗传性抗凝结缺乏症分类为I型和II型缺乏状态，其中I型（定量）缺乏通常是由于功能正常抗凝血酶的分泌减少引起的，而II型（定性）缺陷型是定性缺陷，导致具有降低蛋白质的蛋白质产生的降低功能。抗凝血酶在肝脏中合成；获得的抗凝血素缺乏可能是由于降低的合成，蛋白质消耗量的增加或蛋白质损失而导致的，例如DIC（传播性血管内凝结），脓毒症，急性溶血输血反应，蛋白质损失增加的蛋白质损失，肾小管疾病中的蛋白质丧失，血栓形成微型微型疗法，恶性疾病，情节尖锐尖锐尖锐。获得的抗凝结缺陷与可凝或消耗状态1,2有关。用于研究疑似遗传性或获得性抗凝血酶缺乏症患者的血栓形成患者，建议3-5使用发色活性测定，例如Innovance®抗凝血酶。
EIF2A CRISPR/CAS9 KO质粒（M）：SC-432849
定期间隔间隔的短篇小学重复序列（CRISPR）和CRISPR相关蛋白（CAS9）系统是ARCHEA和细菌用于降解异物（4,6）的适应性免疫反应防御机制（4,6）。该机制可以用于其他功能，包括用于哺乳动物系统的基因组工程，例如基因敲除（KO）（KO）（1,2,3,5）。crispr/cas9 ko质粒产物通过利用从基因组尺度CRISPR敲除（Gecko）V2库中得出的指导RNA（GRNA）序列来鉴定和裂解特定基因，该序列在广泛研究所的张实验室中开发的基因组规模CRISPR敲除（Gecko）V2库（3,5）。