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BGB-43395 的临床前表征，它是一种具有强效药效学潜力的同类最佳 CDK4 选择性抑制剂
▪ BGB-43395 在生化水平上表现出对 CDK6 和其他 CDK 家族激酶的高选择性。此外，BGB-43395 还表现出对一组其他激酶的良好选择性。这些特性在非临床毒性研究中转化为理想的毒性特征，其中 BGB-43395 耐受性良好，没有令人担忧的中性粒细胞减少症和胃肠道毒性问题（未显示数据）。
高度选择性药物系统的博士后研究人员...
加泰罗尼亚高级化学研究所（IQAC）是西班牙国家研究委员会（CSIC）的研究中心之一。该研究所位于巴塞罗那，其成立于2007年，其使命是进行化学科学卓越研究，其广泛的目标是改善生活质量。实现此任务的一般策略涉及化学方法来解决和解决社会挑战，主要是与人类健康有关的挑战，化学过程和产品的可持续性以及针对不同应用的新型材料的需求。自成立以来，IQAC一直处于永久态度，将其知识和技术结果转移到工业部门。
Imlunestrant，一种口服选择性雌激素受体降解剂
Komal L. Jhaveri 博士，医学博士，FACP 1,2； Elgene Lim 医学博士 3 ； Rinath Jeselsohn，医学博士 4； Cynthia X. Ma，医学博士 5 ； Erika P. Hamilton，医学博士 6；辛西娅·奥斯本，医学博士，7.8； Manali Bhave，医学博士 9 岁； Peter A.Kaufman，医学博士 10； J.Thaddeus Beck，医学博士 11； Luis Manso Sanchez，医学博士，12 岁； Ritesh Parajuli，医学博士 13； Hwei-Chung Wang，医学博士 14 ； Jessica J. Tao 医学博士 15； Seock-Ah Im，医学博士，16 岁；凯瑟琳·哈登（Kathleen Harnden），医学博士，17 岁； Kan Yonemori，医学博士 18 岁； Ajay Dhakal，医学博士，19 岁； Patrick Neven，医学博士，20 岁； Philippe Aftimos，医学博士，21 岁； Jean-Yves Pierga，医学博士，22 岁； Yen-Shen Lu，医学博士，23 岁；蒂莫西·拉森（Timothy Larson），医学博士，24 岁；尤兰达·杰雷斯 (Yolanda Jerez)，医学博士，25 岁； Kostandinos Sideras, 医学博士，26 岁； Joohyuk Sohn，医学博士，27 岁； Sung-Bae Kim，医学博士，28 岁； Cristina Saura，医学博士，29 岁； Aditya Bardia，医学博士，30 岁； Sarah L.Sammons，医学博士 4,31；弗朗西斯卡·巴奇翁，MS 32；李宇佳，博士 32 ； Eunice Yuen 博士 32 ； Shawn T. Estrem，博士 32； Vanessa Rodrik-Outmezguine，博士 32 岁； Bastien Nguyen 博士 32 ； Roohi Ismail-Khan，医学博士，32 岁； Lillian Smyth，医学博士，32 岁；和 Muralidhar Beeram，医学博士 33
分析疾病选择性药物靶标：从蛋白质组学到韧带学
尽管OMICS技术的进步，包括蛋白质组学和转录组学，但对治疗靶标的识别仍然具有挑战性。辅助组学最近成为一种功能蛋白质组学的独特技术，用于全球结合蛋白配体的全球分析。应用于患病与健康的血管，比较辅助组学系统地映射新型疾病限制的配体，可选择性靶向病理学但无生理途径，从而具有内在安全性高效。在这篇综述中，我们讨论了细胞配体作为治疗靶标的潜力，并总结了韧带的发展。我们进一步比较了药物目标发现的不同OMIC技术的优势和局限性，并讨论了提高药物研发成功率的目标选择标准。
正在进行的试验：BGB-43395（CDK4 选择性抑制剂）作为单一疗法或联合疗法的首次人体 1a/1b 期剂量递增/扩展研究
1L，一线；2L，二线；BID，每日两次；CBR，临床受益率；CT，化疗；DCR，疾病控制率；DOR，缓解持续时间；ECOG PS，东部肿瘤协作组体能状态；ET，内分泌治疗；GnRH，促性腺激素释放激素；HER2，人表皮生长因子-2；HR，激素受体；MAD，最大给药剂量；MTD，最大耐受剂量；mTPI-2，改良毒性概率区间-2；ORR，客观缓解率；OS，总生存期；PFS，无进展生存期；PK，药代动力学；QD，每日一次；RDFE，扩展推荐剂量；RECIST，实体肿瘤疗效评价标准；SOC，标准治疗；TTR，缓解时间。
遍布人类肠道微生物
人类的肠道微生物组由一个高度多样化的物种的财团组成，它们在宿主内外不断发展。识别许多3个人类肠道微生物的适应性的能力不仅会揭示宿主之间的共同选择压力，而且还会揭示可能影响社区结构和宿主5个特征的微生物组功能分化的关键驱动力。然而，迄今为止，还没有系统的扫描，这些适应已经散布在6个人类肠道微生物中。在这里，我们开发了一个新的选择扫描统计量，称为Integrated 7链接不平衡评分（ILDS），该评分（ILDS）可以通过迁移和水平基因转移来检测自适应单倍型在宿主8微生物中的扩散。具体来说，ILD利用了具有有益变体的有害变体的9搭便车的信号。将统计数据应用于10个中最普遍的共生肠道物种中的30种，来自世界24个人群，揭示了跨物种的11300多种选择性扫描。我们发现，在12个碳水化合物代谢的基因座中有选择性扫描的富集 - 潜在地表明适应宿主饮食的特征 - 我们发现13位选择的靶标在西方化和非媒介物popula-14 tions之间显着差异。强调了饮食在驾驶选择中的潜在作用，我们发现在非西方人群中没有选择性扫描15，但在西方人种群中无处不在，在一个已知的16个基因座中，与Maltodextrin的代谢有关，这是一种合成淀粉的代谢，最近已成为西方饮食的17种广泛范围。20总而言之，我们证明了跨18个宿主微生物组的选择性扫描是人类肠道微生物组进化的常见特征，并且19个选择靶标可能会受到宿主饮食的强烈影响。
突变选择性 PI3Kα 抑制剂终于问世 - 创新
Varkaris 及其同事最近在《Cancer Discovery》上发表的研究利用低温电子显微镜 (cryo-EM)、分子动力学 (MD) 模拟、X 射线数据和 DNA 编码文库 (DEL) 筛选和设计，通过 WT 和 H1047R PI3Kα 之间的构象差异，生成了一种针对 H1047R PI3Kα 的首创变构抑制剂 RLY-2608。2 经鉴定的抑制剂 RLY-2608 对 PI3Kα H1047R 的选择性是 WT 的 12 倍。有趣的是，它对螺旋结构域中的主要突变 E542K 和 E545K PI3Kα 表现出相似的全突变体选择性。此外，它通常对 PI3Ks 家族和其他激酶家族的异构体具有选择性。与有希望的生化选择性一致，RLY-2608 确实在携带 PIK3CA 突变的多种细胞系中诱导了对信号传导和增殖活性的强效抑制。RLY-2608 单独使用或与氟维司群和细胞周期蛋白依赖性激酶 4/6 抑制剂 (CDK4/6) ribociclib 联合使用可在临床前模型中引起显著的肿瘤抑制和增强的疗效，这进一步支持了这一发现。虽然 RLY-2608 (100 mg/kg) 和 alpelisib (50 mg/kg) 之间的疗效相当，但 RLY-2608 治疗的小鼠的胰岛素和胰岛素 C 肽水平要低得多，这表明临床上观察到的 alpelisib 主要并发症有所改善。
● Nuvisertib (TP-3654) 是一种口服高选择性 PIM1 激酶抑制剂，
马萨诸塞州马尔伯勒，2024 年 11 月 6 日 — 住友制药美国公司 (SMPA) 今天宣布，将在 2024 年 12 月 7 日至 10 日于加利福尼亚州圣地亚哥举行的第 66 届美国血液学会 (ASH) 年会暨博览会上发表三篇演讲。演讲将包括支持 nuvisertib 的新临床数据，nuvisertib 是一种正在研究用于治疗复发/难治性骨髓纤维化 (MF) 的试验性小分子，以及 enzomenib，一种正在研究用于治疗复发/难治性急性白血病的试验性口服小分子。正在进行的 nuvisertib 1/2 期研究的结果继续支持 nuvisertib 单药治疗耐受性良好，没有剂量限制性毒性 (DLT) 并且早期临床活动前景光明。目前，这项全球研究正在扩大，以评估 nuvisertib 与 JAK 抑制剂芦可替尼（首个获批的 JAK 抑制剂）和 momelotinib（最近获批用于治疗贫血症 MF 患者的 JAK 抑制剂）的联合使用，以评估安全性和临床活性。此外，来自 enzomenib 1/2 期研究的新临床数据显示，在广泛治疗剂量范围内的患者中，该疗法均表现出有希望的临床活性，并且安全性数据令人鼓舞，因为 enzomenib 耐受性良好，未观察到 DLT 或因与 enzomenib 相关的不良事件而停药的案例。SMPA 肿瘤科首席医疗官 Jatin Shah 医学博士表示：“对于复发性 AML 或骨髓纤维化患者，迫切需要新的有效治疗方案，以显著改善这些癌症相关的不良预后。这些数据让我们备受鼓舞，我们将继续快速推进复发/难治性 MF 和急性白血病的开发项目。” “我们期待在 12 月即将召开的会议上分享最新结果，这进一步支持 nuvisertib 和 enzomenib 的开发，并将继续致力于推进我们产品线中的新发展。”
Life Edit Therapeutics 推出 LETI-101 等位基因选择性基因编辑，用于治疗亨廷顿氏病
• 患者等位基因必须仅与 mut 等位基因中的 T 杂合 • CAG 重复扩增必须与目标等位基因同相 • 结果是选择性编辑 mHTT，从而降低 mHTT 蛋白质产量，同时保留 WT HTT 蛋白质产量
OMX-0407 是一种光谱选择性激酶抑制剂，表现出...
OMX-0407 是一种口服的光谱选择性激酶抑制剂，靶向关键的肿瘤相关酪氨酸激酶和盐诱导激酶。OMX-0407 在癌症中表现出双重作用模式，直接作用于肿瘤细胞，诱导细胞周期停滞，并使肿瘤环境对免疫细胞介导的肿瘤细胞杀伤敏感。OMX-0407 正在开发为针对具有高度未满足医疗需求的实体瘤适应症的同类首创治疗药物。酪氨酸激酶通过磷酸化靶蛋白上的特定酪氨酸残基来调节癌细胞的细胞周期，从而启动细胞分裂和生长所必需的信号级联，从而在癌细胞增殖中发挥关键作用。OMX-0407 通过有效抑制癌细胞增殖所必需的相关激酶及其下游信号级联来破坏这些过程。 OMX-0407 的抗肿瘤活性在人类血管肉瘤 (AS) 的体内患者异种移植 (PDX) 模型中得到评估，该模型来自一名被诊断为上皮样血管肉瘤的 9 岁女孩。血管肉瘤是一种罕见的软组织肉瘤，治疗选择很少，且未满足的医疗需求很高。OMX-0407 在异种移植模型中表现出剂量依赖性疗效，在两种测试剂量下均有显著的肿瘤抑制作用。研究后分析显示，与已知的 OMX-0407 调节关键通路相关的磷酸化蛋白显著下调，并证实了对激酶水平的剂量依赖性治疗效果。此外，OMX-0407 在肾细胞癌 (RCC) 中表现出很强的敏感性，这通过直接活力癌细胞系筛选进行了评估。对 RCC 的进一步研究表明，人类肿瘤细胞系以及同源小鼠模型 RENCA 均有强烈的反应。这些发现与一名被诊断患有血管肉瘤且对之前的化疗有抗药性的患者的临床数据相符，在正在进行的 I 期试验 (NCT05826600) 中，OMX-0407 的治疗耐受性良好，并产生了完全持久的缓解。单一疗法中出色的临床前和临床抗肿瘤效果支持将这种有前途的药物正在进行的 I 期试验扩展到血管肉瘤和肾细胞癌。