摘要除了长时间的重新布线外,大脑中的突触还会受到在更快的时间表上发生的显着调制,这些时间尺度赋予了大脑的其他处理信息。尽管如此,大脑的模型像复发性神经网络(RNN)经常在训练后冻结了权重,依靠在神经元活动中存储的内部状态来保存与任务相关的信息。在这项工作中,我们研究了仅依赖于推理过程中突触调制的网络的计算潜力和产生的动力学,即过程与任务相关信息,多塑性性网络(MPN)。由于MPN没有复发连接,因此这使我们能够仅由突触调制量研究计算能力和动态行为。MPN的一般性允许我们的结果适用于从短期突触可塑性(STSP)到较慢的调制,例如Spike Time依赖性可塑性(STDP)等较慢。我们彻底检查了经过基于集成任务的MPN的神经种群动力学,并将其与已知的RNN动力学进行了比较,发现两者具有根本不同的吸引子结构。我们发现动态上的上述差异使MPN在几个与神经科学的测试上的表现都优于其RNN对应物。在一系列神经科学任务中训练MPN,我们发现其在这种设置中的计算功能与通过复发连接计算的网络相当。总的来说,我们认为这项工作证明了通过突触调制的计算可能性,并突出了这些计算的重要基线,以便可以在类似大脑的系统中识别它们。
二维 (2D) 材料是一类新兴的纳米材料,具有丰富的结构和卓越的性能,将带来许多变革性的技术和应用 [1]。自 2004 年首次发现石墨烯以来,二维材料家族已急剧扩展,包括绝缘体(六方氮化硼 [h-BN])、半导体(大多数过渡金属二硫属化物 [TMDCs]、黑磷 [BP] 和碲 [Te])、半金属(部分 TMDCs 和石墨烯)、金属(过渡金属碳化物和氮化物 [MXenes])、超导体(NbSe 2 )和拓扑绝缘体(Bi 2 Se 3 和 Bi 2 Te 3 )[2, 3]。二维材料的原子厚度和悬挂自由表面以及优异的光学、电学、磁学、热学和机械性能使其在光通信、电子学、光电子学、自旋电子学、存储器、热电学以及能量转换和存储器件中具有巨大的应用前景[4, 5]。著名纳米材料学家刘忠范指出,“制备决定未来”是所有材料的必然规律。在过去的十年中,一系列的制备技术被开发来制备二维材料,以满足其基础研究和各种应用的需要。鉴于二维材料的层状结构,主要的制备技术可分为两大类:自上而下和自下而上的方法。在本章中,我们将介绍近年来发展的二维材料制备技术,包括两种自上而下的方法(机械剥离和液相剥离)和一种自下而上的方法(气相生长)。这里我们给予更多的篇幅来介绍二维材料气相生长中的单晶生长、厚度控制和相位控制。
由于跨国公司的国际扩张(MNC),外国子公司生存的决定因素长期以来一直是国际商业研究中的核心问题。 However, apart from the context of international joint venture (JV) studies ( Mohr et al., 2016 ), little attention has been paid to the potential influence of do mestic firms on foreign subsidiary survival ( Chang & Xu, 2008 ; Li, 2008 ). 有限的先前研究大多从竞争的角度开始对国内企业的影响。 较早的研究人员认为,国内公司的密度越高,外国公司的进入率越低(Li,2008年),其绩效越贫困(Miller&Eden,2006年),尤其是在发达经济体中。 后来的学者扩展了这一研究,以检查国内企业的异质基因,尤其是其在过渡经济中的所有权类型。 随着经济体系从计划中的市场经济转移到市场经济,主要的国有企业(SOES)和新兴新兴的私有企业(POES)共处(Luo等,2019; Steensma&Lyles,2000; Xu等人,2014; Yun等,202222222)。 SOES和POES在过渡经济中往往具有不同的资源赋予市场和市场壁ni(Chang&Xu,2008)。 Chang和Xu(2008)发现,改革的当地po比传统的当地公司(包括国有企业)更有可能挤出外国参赛者由于跨国公司的国际扩张(MNC),外国子公司生存的决定因素长期以来一直是国际商业研究中的核心问题。However, apart from the context of international joint venture (JV) studies ( Mohr et al., 2016 ), little attention has been paid to the potential influence of do mestic firms on foreign subsidiary survival ( Chang & Xu, 2008 ; Li, 2008 ).有限的先前研究大多从竞争的角度开始对国内企业的影响。较早的研究人员认为,国内公司的密度越高,外国公司的进入率越低(Li,2008年),其绩效越贫困(Miller&Eden,2006年),尤其是在发达经济体中。后来的学者扩展了这一研究,以检查国内企业的异质基因,尤其是其在过渡经济中的所有权类型。随着经济体系从计划中的市场经济转移到市场经济,主要的国有企业(SOES)和新兴新兴的私有企业(POES)共处(Luo等,2019; Steensma&Lyles,2000; Xu等人,2014; Yun等,202222222)。SOES和POES在过渡经济中往往具有不同的资源赋予市场和市场壁ni(Chang&Xu,2008)。Chang和Xu(2008)发现,改革的当地po比传统的当地公司(包括国有企业)更有可能挤出外国参赛者
税收抵免奖奖具有两类的税收抵免:自动奖励和授予。授予的信用要求申请和特定奖励,以使纳税人索取信贷。奖励信用的总金额也可以上限。自动信贷可以由任何符合条件的纳税人索取,索赔的总金额没有限制或上限。有关爱荷华州每个税收抵免计划的更多信息,请参见本报告末尾的附录以及用户手册的附录。2024财年的税收抵免奖在2023财年的奖项中减少了4130万美元,达到了1.904亿美元(见表1)。与2023财年的奖项相比,这导致17.8%的降低。2024财年奖励的奖项百分比最高的计划是爱荷华州税收抵免,地热泵税收抵免和胡佛总统图书馆税收抵免。由于一次性计划上限增加,从600万美元增加到1,300万美元,地热泵税收抵免奖金增加了41.7%,从需求增加,增加到90万美元,而Hoover总统税务信用奖金增加了31.5%,从31.50万美元增加到31.50万美元,从而使需求的增长或公众的需求增加了。 颁奖典礼在2025财年颁布了至9740万美元,大多数计划仍在颁发奖项。 2015年至2023年纳税年度的税收抵免索赔,个人所得税信贷索赔平均每年2.564亿美元(见表2)。 2023年的个人所得税信贷索赔总额比2022年的索赔增长了1.7%。由于一次性计划上限增加,从600万美元增加到1,300万美元,地热泵税收抵免奖金增加了41.7%,从需求增加,增加到90万美元,而Hoover总统税务信用奖金增加了31.5%,从31.50万美元增加到31.50万美元,从而使需求的增长或公众的需求增加了。 颁奖典礼在2025财年颁布了至9740万美元,大多数计划仍在颁发奖项。 2015年至2023年纳税年度的税收抵免索赔,个人所得税信贷索赔平均每年2.564亿美元(见表2)。 2023年的个人所得税信贷索赔总额比2022年的索赔增长了1.7%。从600万美元增加到1,300万美元,地热泵税收抵免奖金增加了41.7%,从需求增加,增加到90万美元,而Hoover总统税务信用奖金增加了31.5%,从31.50万美元增加到31.50万美元,从而使需求的增长或公众的需求增加了。颁奖典礼在2025财年颁布了至9740万美元,大多数计划仍在颁发奖项。2015年至2023年纳税年度的税收抵免索赔,个人所得税信贷索赔平均每年2.564亿美元(见表2)。2023年的个人所得税信贷索赔总额比2022年的索赔增长了1.7%。最大的变化是在其他可退款税收抵免中看到的,税收抵免率下降了83%以上。这种减少是由于综合税收抵免额与可退还税收抵免相同的纳税申报表中所要求的,而2023年的综合税收抵免额则在单独的申报表中报告了2023年的纳税申报表。针对公司所得税提出的大多数税收抵免索赔用于研究活动税收抵免。在2001年至2005年的纳税年度中,研究活动税收抵免索赔占所有公司所得税信贷索赔的80%以上。自2015年以来,研究活动税收抵免率占公司总所得税信贷索赔的47.1%。下降是由于声称的“其他学分”的数量增长而产生的。“其他学分”索赔历史上占所有公司索赔的5%至10%;在2015年至2022年的纳税年度中,由于引入了新的信用,这些索赔占公司税收抵免索赔的52.2%。纳税年度2022是索赔数据的最新一年。在2022年,研究活动税收抵免索赔占所有符合公司所得税的信贷的32.1%。随着IA 148税收抵免时间表的执行,在2006年纳税年度中,改善了详细的所得税信贷索赔数据;请注意,预扣税信用和销售和使用退款将单独跟踪。在2006年至2022年的纳税年度中,平均74%的IA 148征收税收抵免索赔中有74%属于个人所得税(见表3)。在那几年中,对
税收抵免奖奖具有两类的税收抵免:自动奖励和授予。授予的信用要求申请和特定奖励,以使纳税人索取信贷。奖励信用的总金额也可以上限。自动信贷可以由任何符合条件的纳税人索取,索赔的总金额没有限制或上限。有关爱荷华州每个税收抵免计划的更多信息,请参见本报告末尾的附录以及用户手册的附录。2024财年的税收抵免奖在2023财年的奖项中减少了4670万美元,达到了1.851亿美元(见表1)。与2023财年奖相比,这导致20.1%的降低。2024财年奖励的奖项百分比最高的计划是爱荷华州税收抵免,地热泵税收抵免和胡佛总统图书馆税收抵免。由于一次性计划上限增加,从600万美元增加到1,300万美元,地热泵税收抵免奖金增加了41.7%,从需求增加,增加到90万美元,而Hoover总统税务信用奖金增加了31.5%,从31.50万美元增加到31.50万美元,从而使需求的增长或公众的需求增加了。 颁奖典礼在2025财年颁布了4,970万美元,其中大多数计划仍在颁发奖励。 2015年至2022年纳税年度的税收抵免索赔,个人所得税信贷索赔平均每年2.496亿美元(见表2)。 2022年的个人所得税信贷索赔总额比2021年的索赔增长了8.0%。由于一次性计划上限增加,从600万美元增加到1,300万美元,地热泵税收抵免奖金增加了41.7%,从需求增加,增加到90万美元,而Hoover总统税务信用奖金增加了31.5%,从31.50万美元增加到31.50万美元,从而使需求的增长或公众的需求增加了。 颁奖典礼在2025财年颁布了4,970万美元,其中大多数计划仍在颁发奖励。 2015年至2022年纳税年度的税收抵免索赔,个人所得税信贷索赔平均每年2.496亿美元(见表2)。 2022年的个人所得税信贷索赔总额比2021年的索赔增长了8.0%。从600万美元增加到1,300万美元,地热泵税收抵免奖金增加了41.7%,从需求增加,增加到90万美元,而Hoover总统税务信用奖金增加了31.5%,从31.50万美元增加到31.50万美元,从而使需求的增长或公众的需求增加了。颁奖典礼在2025财年颁布了4,970万美元,其中大多数计划仍在颁发奖励。2015年至2022年纳税年度的税收抵免索赔,个人所得税信贷索赔平均每年2.496亿美元(见表2)。2022年的个人所得税信贷索赔总额比2021年的索赔增长了8.0%。最大的变化是在其他可退款税收抵免中看到的,增长了256%以上。这一增加是由于引入了综合税收抵免,该税收抵免额与IA 148税收抵免时间表所要求的可退还税收抵免相同的纳税申报表所要求。没有增加的情况,2022纳税年度的信用索赔将减少。针对公司所得税提出的大多数税收抵免索赔用于研究活动税收抵免。在2001年至2005年的纳税年度中,研究活动税收抵免索赔占所有公司所得税信贷索赔的80%以上。自2014年以来,研究活动税收抵免量已占公司总所得税信贷索赔的46%。下降是由于声称的“其他学分”的数量增长而产生的。“其他学分”索赔历史上占所有公司索赔的5%至10%;在2014年至2020年的纳税年度中,由于引入了新的信用,这些索赔占公司税收抵免索赔的51.5%。纳税年度2021是索赔数据的最新一年。在2021年,研究活动税收抵免索赔占抗公司所得税的所有信用额的58.2%。随着IA 148税收抵免时间表的执行,在2006年纳税年度中,改善了详细的所得税信贷索赔数据;请注意,预扣税信用和销售和使用退款将单独跟踪。在2006年至2021年的纳税年度中,平均73.5%的IA 148的不可退还税收抵免索赔是针对个人
税收抵免奖奖具有两类的税收抵免:自动奖励和授予。授予的信用要求申请和特定奖励,以使纳税人索取信贷。奖励信用的总金额也可以上限。自动信贷可以由任何符合条件的纳税人索取,索赔的总金额没有限制或上限。有关爱荷华州每个税收抵免计划的更多信息,请参见本报告末尾的附录以及用户手册的附录。2024财年的税收抵免奖在2023财年的奖项中减少了4670万美元,达到了1.851亿美元(见表1)。与2023财年奖相比,这导致20.1%的降低。2024财年奖励的奖项百分比最高的计划是爱荷华州税收抵免,地热泵税收抵免和胡佛总统图书馆税收抵免。由于一次性计划上限增加,从600万美元增加到1,300万美元,地热泵税收抵免奖金增加了41.7%,从需求增加,增加到90万美元,而Hoover总统税务信用奖金增加了31.5%,从31.50万美元增加到31.50万美元,从而使需求的增长或公众的需求增加了。 颁奖典礼在2025财年颁布了4,470万美元,其中大多数计划仍在颁发奖项。 2015年至2022年纳税年度的税收抵免索赔,个人所得税信贷索赔平均每年2.496亿美元(见表2)。 2022年的个人所得税信贷索赔总额比2021年的索赔增长了8.0%。由于一次性计划上限增加,从600万美元增加到1,300万美元,地热泵税收抵免奖金增加了41.7%,从需求增加,增加到90万美元,而Hoover总统税务信用奖金增加了31.5%,从31.50万美元增加到31.50万美元,从而使需求的增长或公众的需求增加了。 颁奖典礼在2025财年颁布了4,470万美元,其中大多数计划仍在颁发奖项。 2015年至2022年纳税年度的税收抵免索赔,个人所得税信贷索赔平均每年2.496亿美元(见表2)。 2022年的个人所得税信贷索赔总额比2021年的索赔增长了8.0%。从600万美元增加到1,300万美元,地热泵税收抵免奖金增加了41.7%,从需求增加,增加到90万美元,而Hoover总统税务信用奖金增加了31.5%,从31.50万美元增加到31.50万美元,从而使需求的增长或公众的需求增加了。颁奖典礼在2025财年颁布了4,470万美元,其中大多数计划仍在颁发奖项。2015年至2022年纳税年度的税收抵免索赔,个人所得税信贷索赔平均每年2.496亿美元(见表2)。2022年的个人所得税信贷索赔总额比2021年的索赔增长了8.0%。最大的变化是在其他可退款税收抵免中看到的,增长了256%以上。这一增加是由于引入了综合税收抵免,该税收抵免额与IA 148税收抵免时间表所要求的可退还税收抵免相同的纳税申报表所要求。没有增加的情况,2022纳税年度的信用索赔将减少。针对公司所得税提出的大多数税收抵免索赔用于研究活动税收抵免。在2001年至2005年的纳税年度中,研究活动税收抵免索赔占所有公司所得税信贷索赔的80%以上。自2014年以来,研究活动税收抵免量已占公司总所得税信贷索赔的46%。下降是由于声称的“其他学分”的数量增长而产生的。“其他学分”索赔历史上占所有公司索赔的5%至10%;在2014年至2020年的纳税年度中,由于引入了新的信用,这些索赔占公司税收抵免索赔的51.5%。纳税年度2021是索赔数据的最新一年。在2021年,研究活动税收抵免索赔占抗公司所得税的所有信用额的58.2%。随着IA 148税收抵免时间表的执行,在2006年纳税年度中,改善了详细的所得税信贷索赔数据;请注意,预扣税信用和销售和使用退款将单独跟踪。在2006年至2021年的纳税年度中,平均73.5%的IA 148的不可退还税收抵免索赔是针对个人
简介嵌合抗原受体 (CAR) 细胞疗法使专门的免疫细胞能够靶向特定抗原并诱导针对该抗原的所需细胞功能。CAR-T 细胞 (1–5) 的出现为液体癌症治疗带来了最新突破,这引发了人们对 CAR 细胞疗法在癌症之外的医学应用的广泛考虑。事实上,一种能够以比单个小分子更复杂的方式作出反应的活体药物的想法对于那些迄今为止无法通过传统方法治疗的疾病很有吸引力。除了癌症之外,阿尔茨海默病 (AD) 就是这样一种疾病,尽管已经对小分子、抗体和靶向疗法进行了大量小鼠和人体试验,但这种疾病的发病率正在增长,并且虽然可以治疗但无法治愈 (6, 7)。β 淀粉样蛋白 (A β ) 斑块沉积被认为是 AD 病理生理学的一个关键初始诱因 (8)。最近的研究表明,针对 A β 的抗体可以减少淀粉样斑块负荷并减轻 AD 患者的认知能力下降 (7, 9),但它们具有剂量限制性副作用,例如淀粉样蛋白相关的成像异常 (ARIA) (10)。据报道,CAR 巨噬细胞 (CAR-M) 以抗原特异性的方式吞噬肿瘤细胞 (11),目前正在进行癌症临床试验 (NCT04660929;https:// www.clinicaltrials.gov/study/NCT04660929?cond=NCT04660929&rank=1);它们的使用尚未扩展到非癌症疾病。我们之前的研究表明,在 APP/PS1 转基因小鼠 AD 模型中,外周单核细胞/巨噬细胞被募集到淀粉样斑块中,它们在那里减轻了淀粉样斑块负荷 (12)。我们假设增强这些细胞吸收斑块的能力可能会带来进一步的益处,并想知道如果将一种靶向 A β 的 CAR 引入巨噬细胞(使用 FDA 批准的 aducanumab 单链可变片段 [scFv])(补充图 1A;补充材料可与本文一起在线获取;https://doi.org/10.1172/jci.insight.175015DS1)并包含 Fc 受体的吞噬共同 γ 链(FcR γ )作为细胞内信号传导结构域(13–15)是否会在体外和体内产生有效的 A β 内吞作用。我们发现这种第一代 CAR-M 可以吸收可溶性
需要特定的c c类型的转换类型,这些转换不是天然发生的。5为了利用这些过程中的巨大酶良好的益处,已经设计了人工酶来产生新的催化反应性。6 - 8个促酶,从而产生基本的酶,然后可能会受到定向进化的能力,以实现通常与酶催化相关的高活性和选择性。9,10然而,尽管有明显的进展,但大多数人促酶的催化效率尚未与天然酶相媲美。11迄今为止,使用人工酶的大多数定向进化运动仅针对催化中心近距离的残留物,以直接影响其化学环境。越来越清楚的是,就像天然酶一样,整个蛋白质的12个结构合作也需要与人工酶促进酶进行催化。例如,刘易斯和同事观察到在模型环丙烷化反应中,在引入脱离活性位点的突变后,由人工hodios的模型环化反应提高了对映选择性。13 o s,远端突变的引入产生由蛋白质的先天结构动力学决定的细微结构重排,该结构动力学已在天然酶的进化中被逐渐构成。18,19是Hilvert等人设计的KEMP消除酶HG3.17的局部示例。14,15那些可以间接地通过调节结构动力学的催化活性的残基称为动力学的远端位点或热点。16,17针对定向演化算法中这些热点的16,17可以将构象动力归为催化生产构象,从而导致高度效率高的设计师酶。能够通过开发具有催化能力的构象合奏的速率加速度提高10 8倍。20当前,它们的鉴定阳离子o cen依赖于广泛的分子动力学(MD)模拟,这对工作的吞吐量构成了显着的限制。21尽管最近已经描述了基于机器的新策略并保持了大大减轻计算费用的希望,但对大型培训数据集的需求阻碍了他们在鲜为人知的系统中的应用。为了确定远端突变和远距离网络在人工酶中的作用,我们以23,24的lactocococococcal多药耐药性调节剂(LMRR)为示例,是探讨了以较广泛的新型到Nature Adectivitivitivities量身定制的混杂蛋白SCA效率的示例。该蛋白质属于padr遗传因素的PADR家族,并调节乳酸乳酸菌中LMR操纵子的表达。lMRR的特征是独特的构象thimational质量和结构可塑性25,26,在其大型恐惧孔中引起了宽阔的配体滥交。然后将这些基本酶定向进化,从而导致专业酶显着增加活性和(对映)的选择性。引入各种人工催化部分,金属复合物,27个非典型氨基酸(NCAA),28甚至两者均为29个具有多种新型催化性活性的endow LMRR。但是,迄今为止,迄今为止,定向进化仅集中在孔内的残基上,以优化新创建的活性位点的结构。在这里,我们展示了如何通过利用LMRR的构象动力学来进一步增加这些设计师酶之一的活性。
当代理人与不同的意图(或意志)在社交上相互作用时,很难避免冲突。3尽管社会代理人可以自主解决此类问题的手段尚未确定4个,但代理的动态特征可能会揭示基本机制。5因此,当前的研究集中在代理意识上,这是代理机构的特定方面,即参考6代理人在行动和结果的意图之间的一致性,尤其是在社会7互动环境中。使用预测性编码和主动推断为理论框架的感知和行动产生8,我们假设证据中的复杂性调节9的复杂性9座位模型的下限应影响代理人的代理意识的强度,并且10应该对社会互动产生显着影响。为了评估这一假设,我们通过Visuo Propriro Propriacopitive 12感觉在机器人和人之间建立了11个计算模型,并使用变异的贝叶斯复发性神经网络进行了模拟,并在伪模拟互动的形式中模拟了模拟模型,该模型使用记录的人体运动数据中的14个相互作用的人体运动数据,在相互作用中使用14个相互作用。该模型的关键特征是,通过更改分配给模型的每个本地16模块的超参数的值,可以对每种模式15的复杂性进行不同的调节。我们首先搜索了一个最佳的超参数设置,该设置具有适当的多模态感觉的模型。结果表明,随着复杂性的较大调节,一种药物倾向于更加自负,而不会适应另一个。27这些搜索表明,由于视觉信息流的不确定性更大,因此,与本体感受19模块相比,视觉模块的复杂性应受到更严格的调节。使用经过最佳培训的20个模型作为默认模型,我们研究了在训练后,整个网络中复杂性21的紧密性如何影响模仿22相互作用的代理意识的强度。相反,随着法规的严格,24个代理倾向于通过调整其意图来遵循另一个代理。我们得出的结论是,25个复杂性调节的紧密性显着影响了代理意识的强度以及社会环境中代理之间相互作用的动态26。
细胞免疫疗法在临床上的出现彻底改变了越来越多人类癌症的治疗前景。基因重编程的免疫细胞,包括嵌合抗原受体 (CAR) 修饰的免疫效应细胞以及 T 细胞受体 (TCR) 疗法,已在不同难治患者群体中表现出显著的反应。虽然这些新的治疗选择在为相当一部分接受治疗的患者提供长期缓解方面取得了巨大成功,但仍存在许多挑战。注入免疫细胞的体内持久性有限和功能性耗竭以及肿瘤免疫逃逸和靶向肿瘤外毒性只是限制当今基因工程细胞产品效力的一些挑战的例子。正在探索多种工程策略来应对这些挑战。近年来,多重精准基因组编辑的出现提供了一种灵活且高度模块化的工具包,可通过有针对性的基因干预来专门解决其中的一些挑战。这类下一代细胞疗法旨在赋予工程免疫细胞增强的功能,并保护它们免受内在免疫检查点以及恶劣的肿瘤微环境 (TME) 引起的免疫抑制线索的影响。之前将额外的基因改造引入免疫细胞的努力大部分集中在基于核酸酶的工具上,如 CRISPR/Cas9 系统或 TALEN。然而,包括碱基编辑器和引物编辑器在内的核酸酶失活平台最近已经出现,并有望提供一种更安全的途径来重写基因序列并引入大片段转基因 DNA,而不会诱导双链断裂 (DSB)。在这篇综述中,我们讨论了这两个令人兴奋的新兴领域——细胞免疫疗法和精准基因组编辑——如何共同发展,从而大大扩展了设计个性化抗癌治疗的可能性。我们将阐述各种工程策略以及核酸酶依赖性和核酸酶失活的精确基因组编辑工具包如何越来越多地被应用以克服当今的限制,从而构建更有效的细胞疗法。我们将反思新颖的信息丰富的无偏见发现方法如何不断深化我们的理解
