XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search Systemengrafted
ZW251 是一种新型靶向磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3 的抗体-药物偶联物，携带拓扑异构酶 I 抑制剂有效载荷，表现出引人注目的临床前活性
图 4. (A) ZW251 在植入 Hep3B CDX 或 LI1037 PDX 肿瘤的小鼠中的剂量反应活性，每组 8 只小鼠。 (B) ZW251 在植入 HCC PDX 模型的小鼠中以 8 和 16 mg/kg 剂量的活性，每组 3 只小鼠。 (C) 代表性研究显示 ZW251 在植入一系列 HCC PDX 模型的小鼠中以 8 mg/kg 剂量的活性，每组 3 只小鼠。 (D) ZW251 在所有测试的 HCC CDX/PDX 模型中的抗肿瘤活性广度。 8 mg/kg 剂量的抗肿瘤活性通过第 21 天或最接近的可评估时间点的肿瘤生长抑制百分比确定，计算为 [(1-TV 治疗 /TV 载体 ) x 100]。 GPC3 表达通过 codrituzumab 进行 IHC 确定，然后由病理学家评分。
卡内基·梅隆（Carnegie Mellon）生物医学工程论坛
123 De novo construction of T cell compartment in humanized mice engrafted with iPSC-derived thymus organoids Ann Zeleniak, Connor Wiegand, Wen Liu, Catherine McCormick, Amir Alavi, Ravi Krishnamurthy, Haonan Guan, Asako Tajima, Henry Cohen, Stephanie Wong, Suzanne Bertera, Lame Balikani，Massimo Trucco，Ziv Bar-Joseph，Ipsita Banerjee，Yong Fan；细胞治疗研究所；匹兹堡大学；卡内基·梅隆大学；阿勒格尼综合医院
突变的急性髓样白血病
fanconi贫血（FA）急性骨髓性白血病（AML）是一种次级AML，由于对DNA-DAMAMAGENTENS的敏感性提高，预后较差，治疗选择有限。PD-1免疫检查点抑制剂上调癌细胞的T细胞杀死，是FA-AML的一类有希望的治疗方法。在这里，我们开发了一种新型的FA-AML鼠模型，该模型允许使用人性化免疫系统研究人AML，以研究体内的免疫治疗治疗。FA-AML1细胞和非FA突变的Kasumi-1细胞被注入8-10周大的NSG小鼠中。通过HLA-DR表达在外周血中证实白血病植入后，将人外周血单核细胞（HPBMC）注射到小鼠中。在HPBMC造成后一周，Nivolumab（PD-1抑制剂）或PBS车辆对照进行了每周一次。在我们的Nivolumab治疗的小鼠FA-AML1但没有Kasumi-1促进小鼠中，的总生存期显着延长。 FA-AML1和Kasumi-1植入小鼠的脾脏重量降低。 与Kasumi-1植入小鼠相比，在FA-AML1植入小鼠中观察到更高的白血病浸润到重要器官中。 总而言之，我们新型的FA-Mutated AML的人源化鼠模型是一种有吸引力的工具，用于支持使用PD-1抑制剂来治疗FA突变的AML的进一步研究和临床试验。的总生存期显着延长。FA-AML1和Kasumi-1植入小鼠的脾脏重量降低。与Kasumi-1植入小鼠相比，在FA-AML1植入小鼠中观察到更高的白血病浸润到重要器官中。总而言之，我们新型的FA-Mutated AML的人源化鼠模型是一种有吸引力的工具，用于支持使用PD-1抑制剂来治疗FA突变的AML的进一步研究和临床试验。
定制大鼠模型生成与培育
作为一家提供全方位服务的生物科学公司，Taconic 可以帮助您在全球范围内获取、测试、开发、培育、冷冻保存、制备和分发高度相关的研究线。无论您需要定制的基因工程、细胞或组织移植模型还是传统模型，Taconic 的科学家都会与您合作，快速高效地提供最高质量的模型。
胎儿基因治疗
胎儿基因疗法的概念与基因疗法本身一样古老。在这篇综述中，我们将提供一个跨越的历史观点，以解决胎儿基因疗法的专业，特别是针对遗传性遭受疾病的疗法。在1970年代重组DNA工程的进步提供了基于基因工程出现的基本工具。哺乳动物遗传工程作为纯粹科学的努力，推动了腺病毒，逆转录病毒，慢病毒和腺相关病毒（AAV）基因治疗载体的开发。*这些使遗传物质的递送首先进入细胞，然后进入小鼠胚胎（逆转录病毒1），兔（Ade-Novirus 2）和小鼠肺（AAV 3）。这些技术是为基因标记和细胞谱系跟踪而进行的第一个小鼠胎儿基因递送实验。1,4 1986年，提出了治疗性人类胎儿基因疗法。5年后，一项先锋研究揭示了胎儿基因转移作为一种疗法的可行性和吸引力：成年猕猴和胎儿绵羊接受了基因标记的成人同种异体同种异体干细胞，该干细胞用逆转录病毒载体转移。猕猴的植入良好，而胎儿绵羊却很好。作者得出的结论是：“在子宫移植/基因中，可以为产后基因转移提供可行的辅助，甚至可能在诊断出在子宫内进行严重遗传疾病时提供替代方案。” 6
同种异性造血细胞移植后的克隆动力学
同种异体造血细胞移植（HCT）用供体1,2的患者代替了负责血液产生的干细胞。在这里，为了量化长期干细胞植入的动力学，我们测序了来自2,824个单细胞衍生的造血菌落的基因组，该菌落是十个供体 - recipient对的hla匹配sibling sibling sibling hct 3后9-31年进行的。与年轻的捐助者（移植期18-47年），有5,000-30,000个干细胞植入了，在采样时仍在为造成造血症。年龄较大的捐助者（50 - 66年）的估计低十倍。植入的细胞对髓样，B淋巴样和T淋巴样群体产生了多肾化贡献，尽管单个克隆经常对一种或其他成熟的细胞类型表现出偏见。接受者的克隆多样性低于匹配的捐助者，相当于大约10 - 15年的额外衰老，这是干细胞克隆的扩张大约25倍。与移植相关的种群瓶颈无法解释这些差异。取而代之的是，系统发育树认为HCT特异性选择的两种不同模式。在修剪选择中，供体富含克隆的克隆扩张的基础细胞分裂发生在供体中，在移植之前，即从优先动员，收集，生存的离体或初始归巢中获得的选择性优势。在生长选择中，植入后的受体骨髓中发生了克隆膨胀的基础细胞分裂，最明显的是具有多个驱动器突变的克隆。与捐助者的不受干扰的造血相比，从本地环境中拔起干细胞并将其移植到异物中会夸大选择性压力，使克隆多样性的丧失扭曲和加速。
核心设施和孵化器
高频传感器开发（阿默斯特）罗伯特·杰克逊 | jackson@ecs.umass.edu 为太赫兹范围内的频率提供世界一流的测量能力。它将用于材料的高频光谱分析和测试高速通信技术。高通量基因表达/生物标志物（伍斯特医学院）简·弗里德曼 | jane.freedman@umassmed.edu 通过使用黄金标准 qRT-PCR 和 Fluidigm 的定制集成射流电路技术，提供高通量/快速基因表达和完整的 miRNA 分析。人体磁共振中心（阿默斯特）杰奎琳·库兰 | jkurland@comdis.umass.edu 用于学术和行业研究的大脑和全身结构和功能成像和光谱学。人源化小鼠（伍斯特医学院）迈克尔·布雷姆 | michael.brehm@umassmed.edu 可以植入人类细胞/组织进行功能分析的免疫缺陷小鼠。
基因组编辑 T 细胞治疗的体内模型开发
实施各种小鼠模型对于评估治疗方式的安全性、有效性以及短期和长期持久性至关重要，尤其是对于基于细胞的疗法。为了增加我们可行的人源化小鼠模型库，我们利用 Taconic 的免疫缺陷小鼠开发了两种体内模型：一种用于监测移植物抗宿主病 (GvHD)，另一种用于评估人类自然杀伤 (NK) 细胞的细胞毒性。为了开发 GvHD 模型，我们向 Taconic 的 NOD.Cg- Prkdc scid Il2rg tm1Sug / JicTac (NOG) 小鼠移植了不同剂量的人类外周血单核细胞 (PBMC)，并监测小鼠体重随时间的变化。当 NOG 小鼠同时注射人类天然 T 调节细胞 (nTregs) 和 PBMC 时，与仅移植 PBMC 的小鼠相比，我们观察到存活率延长且体重减轻较慢。此外，同时注射抗原呈递细胞 (APC) 和野生型 T 细胞的 NOG 小鼠在 3 周内就奄奄一息，而接受 APC 加 T 细胞（其中 TRAC 基因座通过 CRISPR / Cas9 编辑被敲除）的小鼠在 90 天内存活率达到 80%。为了建立 NK 细胞毒性模型，我们将原代人类 NK 细胞移植到 Taconic 的 NOG-hIL15 小鼠中，该小鼠组成性产生人类 IL-15。我们观察到 NK 细胞的成功植入和增殖，峰值植入发生在注射后 4 - 5 周，没有异种 GvHD 的迹象。利用表达荧光素酶的 K562 肿瘤细胞和 IVIS 成像，我们发现植入的原代人类 NK 细胞具有快速而强大的细胞毒活性，与非 NK 细胞植入小鼠的肿瘤存活率相比，可消除肿瘤细胞。我们的研究结果共同表明，这里开发的两种体内模型将成为支持过继细胞疗法发展的有价值的药理学模型。
癌症生物学年度回顾：人源化小鼠模型用于评估癌症免疫疗法
免疫疗法是癌症治疗的前沿。许多新型癌症免疫疗法的出现，包括免疫检查点抗体、CAR（嵌合抗原受体）T 细胞和 TCR（T 细胞受体）T 细胞的过继转移、NK（自然杀伤）细胞、T 细胞接合剂、溶瘤病毒和疫苗，正在彻底改变不同类型肿瘤的治疗方法。一些方法已在临床上使用，还有许多其他方法正在进行中。然而，并非所有患者都有反应，会产生耐药性，而且随着可用疗法的增多，需要进一步了解它们的工作原理、如何优先考虑它们的临床评估以及如何将它们结合起来。为此，动物模型发挥了重要作用，人源化小鼠模型（即植入人类免疫细胞和癌细胞的免疫缺陷小鼠）代表了向前迈出的一步，尽管它们有几个局限性。在这里，我们回顾了当今可用的不同类型的人源化模型、克服其缺陷的方法、它们在评估癌症免疫疗法中的应用，以及它们作为帮助个性化临床决策的工具的预期发展。
WFH生活指南模型
Mixed lymphocyte reaction (MLR): CFSE-labelled PBMCs were co-cultured with different amount of research-grade GMP equivalent of vididencel (DCOne mDC) in the presence of AZA (5 µM) and/or VEN (5 µM) for 6 days and dilution of CFSE was analyzed as a measure of T cell proliferation using a flow cytometer.摄取测定：在AZA和/或VEN的情况下，在37°C下，将VPD450标记的PBMC与CFSE标记的Vididencel共培养3-4小时。使用流式细胞仪评估了PBMC中CFSE/VPD450-阳性人群的百分比。小鼠模型：用1x10 5人CD34+细胞接种雌性NSGS小鼠。允许植入和人类免疫细胞发育为12周的成熟期。随后，皮下植入了白血病细胞系DCONE DCONE LUC，并通过重量和嵌合物随机分配动物，并分配给以下组：未处理的对照，Vididencel（0.2x10 6; QWX2），AZA/Ven（AZA 1 mg/kg和Ven 50 mg/kg/kg/kg，qdx5）和vid+ aza+ az5和combista和combincination and aza/ven（aza/ven）和combinancian/combincination。监测肿瘤进展和治疗反应，以测量肿瘤体积。肿瘤进展和治疗反应，以测量肿瘤体积。