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前列腺中的主动DHEA吸收与...
引言前列腺癌是西方国家男性最常见的癌症恶性肿瘤，中国的发病率正在迅速增加（1、2）。由于累积的变异和晚期前列腺癌的异质性质，抗治疗性不可避免（3）。前列腺癌的死亡率仅在阿比罗酮和恩扎拉塔米酰胺批准后也有温度下降（4，5）。考虑到早期疾病阶段的癌细胞数量有限以及变形的频率，鉴定可能有攻击性前列腺癌风险的患者以及在雄激素剥夺疗法（ADT）之前的相关治疗方法甚至预防方法的发展可能会使患者受益更多。有害的雄激素环境加速了侵略性前列腺癌的发作和早期发展，这已经得到了人类遗传学和ADT疗效的充分证实（6，7）。识别这种有害的雄激素环境的特征 -
雄激素受体信号传导和致命神经内分泌前列腺癌的出现，并通过治疗诱导的雄激素受体抑制
雄激素受体信号主要影响前列腺的正常生长和增殖和前列腺癌的发展。虽然局部前列腺癌通常采用手术和放射疗法等明确疗法进行管理，但许多患者以转移性疾病的形式复发。雄激素剥夺疗法，通过卵形切除术通过castration进行cast割或诸如黄体生成激素释放激素激素（通常称为促性腺激素释放激素）的激素和luteinike激素激素抑制激素拮抗剂的药物疗法的主要疗程模式是晚酶敏感的蛋白质症状癌。cast割耐药性总是会发展出来。进一步的治疗已转移到较新的抗雄激素药物，例如恩扎拉胺或阿比罗酮和基于紫杉烷的化学疗法。长时间抑制雄激素受体信号通路会导致雄激素受体独立的克隆进化，从而导致治疗伴随的神经内分泌前列腺癌的发展。
利用大鼠异种移植模型系统改进临床前抗癌研究
田纳西大学的 Ramesh Narayanan 博士领导的研究小组试图开发针对雄激素受体 (AR) 的去势抵抗性前列腺癌 (CRPC) 的新疗法。由于睾酮不依赖，CRPC 的进一步生长依赖于 AR 活性，因此传统方法（如 FDA 批准的恩杂鲁胺）在其配体结合域 (LBD) 上竞争性拮抗 AR 以限制其活性。然而，突变的 LBD、AR 剪接变体 (AR-SV) 和增加的 AR 表达已在临床上得到广泛记录。(4) 患者体内这些异常的 AR 表达谱与短暂治疗期间药物耐药性的产生以及药物反应失败相对应。为了避免这种情况，Narayanan 博士的团队开发了小分子，可以降解 AR 以防止逃逸表型。第二代分子 UT-34（图 1）表现出良好的药代动力学，能够有效下调野生型（WT）和耐药细胞培养系统中的 AR，其中包括突变 LBD AR、AR-SV 和/或显著的 AR 扩增。
晚期/转移性前列腺癌
生化复发 3 请参阅局部前列腺癌指南。III. 转移性去势敏感性前列腺癌和去势抵抗性前列腺癌的基因组检测 对于转移性和/或去势抵抗性前列腺癌患者，应强烈考虑进行 BRCA1、BRCA2、ATM 和其他同源重组修复 (HRR) 变异的基因组检测。任何正在接受雄激素受体途径抑制剂 (ARPI；即阿比特龙、阿帕鲁胺、达洛鲁胺、恩杂鲁胺) 治疗的患者都应接受检测。基因组检测结果具有预后、治疗和家族筛查意义。当发现基因组变异时，鼓励在多学科巡诊中进行讨论。具有 HRR 变异的患者预后不良，会更快地发展为去势抵抗性疾病，并且可能在服用雄激素受体途径抑制剂后迅速进展。4、5 因此，对具有 HRR 变异的患者应进行密切随访和更频繁的实验室检查对于确诊患有 HRR 变异的患者，主治医生应安排将其转诊至遗传性癌症护理服务机构。6
第二代雄激素受体拮抗剂及其在前列腺癌治疗中的挑战
前列腺癌是一种激素依赖性恶性肿瘤，其发病和进展与雄激素受体 (AR) 信号通路的活性密切相关。由于 AR 信号在前列腺癌的发生中起着关键作用，针对 AR 通路的治疗已成为转移性前列腺癌治疗的主要策略。随着第二代 AR 拮抗剂的出现，这些药物的用途不断扩大，这始于 2012 年美国食品药品管理局 (FDA) 批准恩杂鲁胺。这些药物与分别于 2018 年和 2019 年获批的阿帕鲁胺和达洛鲁胺一起，提高了前列腺癌患者的生存率，可用于治疗雄激素依赖性和去势抵抗性疾病。虽然接受这些药物治疗的患者可以延长生存期，但他们并未治愈，最终会发展为致命的神经内分泌前列腺癌 (NEPC)。这里我们总结了 AR 拮抗剂开发的现状，并强调了它们在临床应用中面临的新挑战和潜在的耐药机制，这些挑战可以通过联合疗法或开发新型 AR 靶向疗法来解决。
调整通道：前列腺癌中的TRPM8靶向
由于精确肿瘤学的出现，癌症治疗的治疗景观正在迅速发展。发现新型可药物目标和更可靠的生物标志物是朝着个性化癌症治疗策略的主要目标。在人体内的前列腺上皮中高表达，瞬时受体潜在的亚家族M成员8（TRPM8）水平上升了原发性和激素幼稚的转移性前列腺癌（PCA）病变，这使该通道成为一个有趣的分子靶标原型。最近，通过将多学科的方法结合到体外遗传平台，我们证明了有效的TRPM8激动剂与X射线的组合可在原发性病变的辐射前身体恶化和恶性模型中诱导大量的凋亡反应。也，TRPM8激活增强了多西他赛或恩扎拉氨酰胺在根除激素幼稚的转移性PCA细胞中的功效。总体而言，我们的发现为TRPM8的临床前和临床研究提供了一个坚实的理由，这是PCA未来精确肿瘤学方法的宝贵目标。
在...
In the ongoing quest for precision medicine solutions to intricate oncologic challenges, Poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitors (PARPi) have risen to prominence in metastatic prostate cancer in patients that harbor BRCA mutations with the Food and Drug Administration (FDA) approvals of olaparib and rucaparib.在Triton-3临床试验中，Fizazi等。提出了一项随机开放标签期3期研究的结果，该研究对耐Castrate的前列腺癌（MCRPC）患者具有BRCA1/2或ATM突变，或具有新型激素疗法（NHT）的疾病进展的ATM突变，其中包括ABIRATERONE，ABIRATERONE，ABIRATERONE，内ZALUTAMIDE，APALUTAMIDE，APALUTAMIDE，APALUTAMIDE或ENSPOCTINATION（1）。基于紫杉烷的治疗或针对castrate敏感疾病的NHT。以2：1的比例分配了患者，以接受口服PARP抑制剂，每天两次以600毫克的rucaparib接受rucaparib，或者医师选择多西他赛或NHT：阿比罗酮或恩扎拉胺。根据独立综述，主要结果是无X射学进展生存（RPF）。值得注意的是，通过独立审查确认疾病进展后允许接受rucaparib。
新的研究揭示了高级前列腺的不良结果
癌症可以通过针对性的治疗2024年9月18日星期四逆转 - 由anzamet的新研究结果（ANZUP 1304）研究，由澳大利亚和新西兰和新西兰泌尿生殖器和前列腺癌试验组（ANZUP）领导晚期前列腺癌的治疗。1莫纳什大学医学肿瘤学家兼医学教授伊恩·戴维斯（Ian Davis）教授和东部健康教授说：“前列腺癌是一种复杂的疾病，我们需要个性化患者的治疗方法才能获得最佳结果。Enzamet（ANZUP 1304）试验为我们提供了有关如何根据某些基因检测最好做到这一点的线索，从而使更有效的治疗方法可以改善那些可能做得不好的人的结果。”这项大型临床试验研究了一个名为“肾上腺验证的HSD3B1等位基因”的基因，在大约50％的人中发现，与前列腺癌的生存率较差有关1 Enzamet（Anzup 1304）表明，用enzalutamide治疗可以克服这些人否则会遇到的较差的结果。治疗降低了前列腺癌死亡的风险，其中67％的患者接受了5年后接受恩扎拉胺的患者，而接受标准治疗的患者中有57％。1迈阿密大学医学肿瘤学家兼医师科学家Nima Sharifi博士，Desai Sethi泌尿外科研究所和Sylvester综合癌症中心说：“我们一直在研究该基因如何使前列腺癌在十多年中驱动前列腺癌。3当我们查看统计数据时，有50％的具有遗传雄激素驱动基因的人面临着不良的预后和有限的治疗选择。我们的发现表明，这些差的结果可以通过特定的治疗方法成功逆转。” “这是了解临床水平晚期前列腺癌的非常积极的一步。我们需要继续实施这些发现，以便将来更好地将临床试验聚焦，以便我们可以开发出最有针对性且有效的疗法，以最好地治疗晚期前列腺癌以降低死亡率并提高生存率。我很高兴与Anzup一起在这项研究中合作。”前列腺癌是澳大利亚男性和整个澳大利亚人口中最受诊断的癌症2估计将诊断出26,400例前列腺癌病例，仅2024年就会记录3,900例死亡。2到2040年，澳大利亚将有372,000名患有前列腺癌的男性，这是被诊断出患有任何单一癌症的男性或女性数量最多的男性。
R＆D管道 第1季度的财务结果 DRP1程序非固定摘要 Astellas Pharma Inc. R＆D管道 2023财政年度的阿斯特拉斯的财务结果 美国总部阿斯特拉斯里程碑 Q2 YTD/FY2024财务业绩
*化合物是在全球开发的，除非指出。列表显示最先进的阶段，如果阶段不同，具体取决于区域。列表指定该区域如果在有限区域开发该化合物。**本列中具有“内部”的化合物包括协作研究发现的化合物。***在欧洲被批准为“ Veoza”。更新以前的公告（2024年2月）：enzalutamide：删除了我们在美国非转移性cast割敏感的前列腺癌中的批准描述，其生化复发在2023年11月的转移风险高风险。2024年4月在欧洲批准了高风险的生化复发性非转移性激素敏感的前列腺癌，这不适合挽救放射疗法。enfortumab vedotin：删除了2023年12月在一线环境中对我们在本地高级或转移性尿路上癌症的批准的描述。于2024年3月在中国提起，在一线环境中为局部晚期或转移性尿路上皮癌。Zolbetuximab：2024年3月在日本批准CLDN18.2阳性，无法切除，晚期或复发性胃癌。fezolitant：删除了欧洲对中度至重度血管舒缩症状与更年期有关的批准的描述。在辅助内分泌疗法中，在乳腺癌患者中进入了第3阶段的血管舒马症状。
FoundationOne®CDx 指南和...
PO 潜在治疗 治疗策略 失活 BRCA1 或 BRCA2 的变异可能赋予对 PARP 抑制剂 36-53 或 ATR 抑制剂 54-55 的敏感性。据报道，对于具有种系或体细胞 BRCA1/2 突变 37,42,45,52-53 的患者以及铂类耐药或难治性疾病患者 36,41,48,51 ，PARP 抑制剂具有临床反应。在一项案例研究中，一名因治疗而患上神经内分泌前列腺癌且具有失活 BRCA2 重排的患者对 ATR 抑制剂 berzosertib 55 持续 20 个月的 CR。 T 细胞急性淋巴细胞白血病 (T-ALL) 56 、卵巢癌 57 和三阴性乳腺癌 (TNBC) 58 中 BRCA1/2 失活的临床前研究表明，ATR 治疗期间细胞活力降低，DNA 损伤增加，进一步支持了 BRCA2 缺陷细胞对 ATR 抑制剂的敏感性。针对使用新激素药物后病情进展的转移性去势抵抗性前列腺癌 (CRPC) 患者的 3 期 PROfound 研究表明，对于 BRCA1/2 或 ATM 患者，与医生选择的阿比特龙/泼尼松或恩杂鲁胺相比，使用奥拉帕尼可改善放射学 PFS