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纳米颗粒的组合设计用于肺mRNA递送和基因组编辑
使用病毒载体（例如AAV）实现了体内基因编辑，但是这些稳定的基于DNA的载体导致Cas9核糖核酸酶和SGRNA在细胞7中的长期表达。虽然扩展到编辑机械的接触可能有利于基因校正率，但它也可能导致脱靶遗传改变的积累8，9。此外，AAV CAPSIDS的免疫原性触发中和抗体和T细胞反应限制了基于AAV的治疗方法的重复给药10；但是，由于较高的细胞周转率11，肺中的基因编辑受益于重复给药。此外，尺寸限制对将有效的Pyogenes CRISPR-CAS9（SPCAS9）构建体构成了挑战，将其限制到AAVS 12中。可以通过非病毒，基于mRNA的递送平台来克服这些局限性，该平台能够瞬时表达并重复给药13。LNP是最先进的非病毒载体，如Moderna和Pfizer/Biontech开发的广泛接受的mRNA疫苗技术所见，并在Cas9肝基因编辑平台14-16中显示出巨大的希望。然而，尚未报告基于LNP的CAS9递送系统，用于有效的肺基因修饰。与肝脏相比，由于其专门的细胞类型，粘液屏障和粘膜缩减清除率，肺部对分娩构成了独特的挑战。因此，由于大多数病毒和非病毒方法17，气道上皮仍然很差，因此仍然需要采取有效的方法。
开发一种安全有效的乳头瘤病毒筛查方法，供南卡罗来纳大学的大学生使用
根据美国疾病控制与预防中心 (CDC) 和美国国家癌症研究所 (NCI) 的数据，人乳头瘤病毒 (HPV) 是最常见的性传播感染，约占全球所有癌症的 5%，仅在美国就有超过 8000 万人受到影响。人乳头瘤病毒是一种小型、无包膜的二十面体 DNA 病毒，可感染鳞状上皮细胞。病毒颗粒由与组蛋白结合的单个双链 DNA 分子组成，并包含在由结构蛋白 late (L)1 和 L2 组成的蛋白质衣壳内。迄今为止，已鉴定出 100 多种不同的 HPV 基因型，其中约 15 种类型被认为在宫颈、外阴、阴道、肛门、阴茎鳞状上皮以及最近的头颈部鳞状细胞中致癌。本研究旨在开发一种实验方法，以便安全有效地检测沿海卡罗莱纳大学 (CCU) 校园成员中的 HPV。开发基因组分离技术的目的是生成无活性、无感染性的病毒颗粒，同时保留其基因组指纹以供将来鉴定。噬菌体 T4 是一种非常强大的病毒颗粒，自然存在于外部环境中，可作为初步建立安全有效的分离技术的模型病毒。确定了用于基于 PCR 的 HPV 检测试验的一致引物，靶向 HPV 基因组的保守 L1 和 E6/E7 ORF（开放阅读框）区域。开发的方法提供了有效且可重复的病毒表征，使这些技术未来可用于检测沿海卡罗莱纳社区成员中的 HPV。
利多卡因通过激活苦味受体 T2R14 诱导头颈部鳞状细胞癌细胞凋亡
摘要 头颈部鳞状细胞癌 (HNSCC) 由于诊断较晚、转移率高和治疗方案不佳而死亡率高。目前的治疗方法具有侵入性和侵略性，导致患者生活质量 (QoL) 严重下降。开发既有效又局部和/或有针对性的新型治疗方法以延长生存期并保持 QoL 至关重要。利多卡因是一种用于 HNSCC 手术的局部麻醉剂。利多卡因还能激活苦味 (味觉家族 2) 受体 14 (T2R14)。T2R 是 G 蛋白偶联受体 (GPCR)，当被激活时会增加细胞内 Ca 2+。T2R 在粘膜上皮中表达，包括头部和颈部的内部区域，是可接触的药物靶点。在这里，我们表明利多卡因会增加几种 HNSCC 细胞系中的细胞内 Ca 2+ 并降低 cAMP。内质网释放的 Ca 2+ 导致线粒体吸收 Ca 2+。GPCR 抑制剂和 T2R14 拮抗剂 6-甲氧基黄烷酮可阻断 Ca 2+ 动员。利多卡因激活 T2R14 可使线粒体膜去极化、抑制细胞增殖并诱导细胞凋亡。利多卡因可激活 caspase-3 和 -7 裂解，并增加总 caspase 蛋白水平，尽管 mRNA 产生没有变化。即使在存在蛋白质合成抑制剂环己酰亚胺的情况下，总和裂解的 caspase 产物均上调。这表明泛素-蛋白酶体系统受到抑制。了解利多卡因在 HSNCC 中诱导的细胞凋亡对于利用其化疗效果作为治疗选择至关重要。此外，未来对 HNSCC 患者 T2R14 表达的研究可以为实施利多卡因作为靶向局部治疗提供参考。关键词：G 蛋白偶联受体、钙、环磷酸腺苷、麻醉剂、化学感应受体
纤维板层癌模型，评估工具...
纤维板层癌 (FLC) 是一种罕见但致命的癌症，主要发生在年轻人中。目前尚无已知的有效治疗方法，尽管似乎有几种有希望的治疗方法正在开发中。遗传学研究证实，几乎所有 FLC 肿瘤都具有由融合基因 (DNAJB1-PRKACA) 编码的融合蛋白标记 (DNAJB1- PRKACA)；它目前被接受为 FLC 的诊断标准。几个研究小组已经建立了患者来源的异种移植 (PDX) FLC 模型，使用免疫功能低下的动物作为宿主，并使用患者组织样本（肿瘤或腹水）作为 PDX 衍生类器官的主要来源。这些 FLC 类器官由 FLC 上皮、内皮祖细胞和星状细胞组成。CRISPR/Cas9 被用作基因编辑技术来修改成熟肝细胞以获得表达融合基因和/或与 FLC 相关的其他突变基因的离体 FLC 样细胞。尽管这些模型模拟了部分但不是全部 FLC 特征，但使用这些模型进行药物筛选在确定临床上有用的治疗方法方面已被证明无效。将 FLC 与正常成熟的内胚层细胞谱系进行比较的遗传研究表明，FLC 并非与肝细胞共享遗传特征，而是与胆管树干细胞 (BTSC) 亚群共享遗传特征，这些肝/胰腺干细胞/祖细胞始终存在于胆管树中的胆管周围腺体 (PBG) 中，是肝脏和胰腺形成和出生后再生的干细胞来源。因此，预计 BTSC 模型（而不是肝细胞模型）可能更有用。在这篇综述中，我们总结了各种 FLC 模型的现状及其特点、应用和局限性。它们提供了了解这种致命疾病的原因和特征的机会，并且可以从中确定有效的治疗方法。
利多卡因通过激活苦味受体 T2R14 诱导头颈部鳞状细胞癌细胞凋亡
摘要 头颈部鳞状细胞癌 (HNSCC) 由于诊断较晚、转移率高和治疗方案不佳而死亡率高。目前的治疗方法具有侵入性和侵略性，导致患者生活质量 (QoL) 严重下降。开发既有效又局部和/或有针对性的新型治疗方法以延长生存期并保持 QoL 至关重要。利多卡因是一种用于 HNSCC 手术的局部麻醉剂。利多卡因还能激活苦味 (味觉家族 2) 受体 14 (T2R14)。T2R 是 G 蛋白偶联受体 (GPCR)，当被激活时会增加细胞内 Ca 2+。T2R 在粘膜上皮中表达，包括头部和颈部的内部区域，是可接触的药物靶点。在这里，我们表明利多卡因会增加几种 HNSCC 细胞系中的细胞内 Ca 2+ 并降低 cAMP。内质网释放的 Ca 2+ 导致线粒体吸收 Ca 2+。GPCR 抑制剂和 T2R14 拮抗剂可阻断 Ca 2+ 动员。利多卡因激活 T2R14 可使线粒体膜去极化、抑制细胞增殖并诱导细胞凋亡。利多卡因激活 caspase-3 和 -7 裂解，并增加总 caspase 蛋白水平，尽管 mRNA 产生没有变化。即使在存在蛋白质合成抑制剂环己酰亚胺的情况下，总和裂解的 caspase 产物均上调。这表明泛素-蛋白酶体系统受到抑制。了解利多卡因在 HSNCC 中诱导的细胞凋亡对于利用其化疗效果作为治疗选择至关重要。此外，未来对 HNSCC 患者中 T2R14 表达的研究可以为实施利多卡因作为靶向局部治疗提供见解。关键词：G 蛋白偶联受体、钙、环磷酸腺苷、麻醉剂、化学感应受体
传记素描名称：Shruti Naik时代...
A.个人陈述我是一名国际认可和免疫学家，在微生物组织刺激性，屏障免疫和免疫茎细胞相互作用方面工作了15年以上的经验。我是免疫学和免疫疗法系的副教授，皮肤病学系，组织修复计划主任，Precision免疫学研究所（PRIOSM）的成员。 我的研究计划集中在了解成年组织干细胞（例如产生肠上皮的人）如何受到微生物等环境信号的调节。 通过耦合尖端的基因组和成像技术，例如带有临床观察和翻译研究的空间转录组学，我的小组旨在鉴定和开发针对免疫介导的疾病的新型治疗干预措施。 我的科学贡献包括首次识别皮肤免疫中的共生功能以及在干细胞中首次发现炎症记忆。 i已经发表了有关免疫常见的串扰（科学，自然）和炎症性茎记忆（自然，细胞）的开创性研究，其中包括100次的时间，包括最近的高级作者在组织修复和炎症性疾病科学方面的高级作者论文（Konieczny等人2022）和科学免疫学（Castillo et al Science Immunologicy 20223）我广泛的生产力记录（55个同行评审出版物，在顶级期刊中有很大一部分）。 我应邀请在国家和国际场地举行120多次演讲和研讨会。我是免疫学和免疫疗法系的副教授，皮肤病学系，组织修复计划主任，Precision免疫学研究所（PRIOSM）的成员。我的研究计划集中在了解成年组织干细胞（例如产生肠上皮的人）如何受到微生物等环境信号的调节。通过耦合尖端的基因组和成像技术，例如带有临床观察和翻译研究的空间转录组学，我的小组旨在鉴定和开发针对免疫介导的疾病的新型治疗干预措施。我的科学贡献包括首次识别皮肤免疫中的共生功能以及在干细胞中首次发现炎症记忆。i已经发表了有关免疫常见的串扰（科学，自然）和炎症性茎记忆（自然，细胞）的开创性研究，其中包括100次的时间，包括最近的高级作者在组织修复和炎症性疾病科学方面的高级作者论文（Konieczny等人2022）和科学免疫学（Castillo et al Science Immunologicy 20223）我广泛的生产力记录（55个同行评审出版物，在顶级期刊中有很大一部分）。我应邀请在国家和国际场地举行120多次演讲和研讨会。我的发现的影响是由我收据的几个早期运营商奖学金（Pew，Packard，NIH DP2）和国际奖项（Leo Foundation Awards，Takeda Innovator in Receneneration in Recenneration的）强调了
哺乳动物葡萄糖转运蛋白
葡萄糖是哺乳动物细胞的关键代谢底物。血糖是糖原和脂肪生物合成以及各种含糖的大分子的前体，例如糖蛋白，糖脂和核酸。一些组织（例如大脑）需要葡萄糖作为能源和其他组织（例如肌肉）优先将葡萄糖分解为ATP的产生。血糖代谢的第一步是跨质膜的转运。此步骤是由称为葡萄糖转运蛋白的一系列膜载体蛋白（1，2）进行的。令人惊讶的是，不同的蛋白质家族负责葡萄糖在极化肠和肾上皮细胞的顶端膜中转移。这些钠 - 葡萄糖共转运蛋白是次要激活。：似乎与促进性葡萄糖转运蛋白无关的转移系统。由于葡萄糖在细胞代谢中所起的核心作用，几乎所有哺乳动物细胞中都存在一个或多个葡萄糖转运蛋白。在大多数细胞类型中，葡萄糖转运蛋白仅参与血糖的净摄取以用于细胞代谢。然而，在某些组织中，葡萄糖转运蛋白可能会参与细胞葡萄糖的净外排。例如，此过程发生在葡萄糖跨肠道或肾上皮的吸收或重吸收期间，在basolat-eary1膜中存在可容纳的葡萄糖转运蛋白，并使糖的被动通量降低其浓度梯度进入血液中。此外，在禁食过程中，转运蛋白参与了肝脏或肾脏细胞的细胞葡萄糖的净出口。葡萄糖转运蛋白参与了升高和降低血糖水平，因此非常适合参与葡萄糖稳态的调节。本综述将重点介绍有关几种关键哺乳动物组织中葡萄糖转运蛋白的最新进展。首先，我们简要描述了葡萄糖转运蛋白亚型的某些物理特性。