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二甲双胍碳酸氢盐介导的高效 RNAi 可精准靶向结肠和直肠癌中的 TP53 缺陷
在结肠癌和直肠癌中，该基因总是与 TP53 一起被删除。因此，利用小干扰 RNA (siRNA) 进行 RNA 干扰 (RNAi) 以精确靶向/抑制 POLR2A 可能是选择性杀死 TP53 缺陷癌细胞的有效策略。然而，将 siRNA 特异性地递送到细胞质中以发挥其功能非常困难，这是 siRNA 疗法面临的主要障碍。本文合成二甲双胍碳酸氢盐 (MetC) 以开发 pH 响应性 MetC 纳米粒子，该粒子具有独特的“炸弹”，可有效地将 POLR2A siRNA 递送到细胞质中，这极大地促进了其内/溶酶体逃逸到细胞质中并增强了其对 TP53 缺陷癌症的治疗效果。此外，不含功能性 siRNA 的基于 MetC 的纳米粒子显示出显着的治疗效果，没有明显的毒性或免疫原性。
二甲双胍、辛伐他汀和地高辛联合用于胰腺导管腺癌的靶向治疗
胰腺腺癌 (PDAC) 患者的 5 年生存率为 8%，是美国所有癌症中最低的。传统的化疗方案，例如基于吉西他滨和氟尿嘧啶的方案，通常只能延长数月的生存期。因此，迫切需要有效的精准靶向治疗来大幅提高生存率。我们利用一个平台开发了一种新的 FDA 批准药物组合，该组合将靶向胰十二指肠同源框 1 (PDX1) 和杆状病毒凋亡重复序列抑制剂 5 (BIRC5)，利用这些靶基因的超级启动子来查询 FDA 批准的药物库。我们确定并选择了二甲双胍、辛伐他汀和地高辛 (C3) 作为 FDA 批准药物的新组合，这些药物被证明可以有效靶向小鼠人类 PDAC 肿瘤中的 PDX1 和 BIRC5，且无毒性。
二甲双胍用于帕金森病治疗
摘要：帕金森病 (PD) 是一种严重的神经退行性疾病，影响着 65 岁以上人口的约 2%。其特征是黑质纹状体多巴胺能神经元逐渐丧失，导致患者运动障碍。目前，只有对症治疗，无法抑制疾病进展。在这种情况下，抗糖尿病药物二甲双胍已被研究作为 PD 的潜在疾病改善剂，它是一种低成本且耐受性良好的药物，几十年来已成功用于治疗 2 型糖尿病。尽管二甲双胍的确切作用机制尚未完全阐明，但已知该药物会影响与 PD 病理相关的许多细胞通路。在这篇综述中，我们介绍了文献中支持二甲双胍神经保护作用的证据，即自噬上调、病理性 α -突触核蛋白种类的降解和线粒体功能的调节。本文还讨论了在接受二甲双胍治疗的糖尿病患者中开展的旨在评估长期服用二甲双胍与罹患 PD 风险之间相关性的流行病学研究。最后，我们对实验模型和临床研究中得到的有争议的结果进行了解释，从而为未来重新定位二甲双胍用于 PD 治疗的研究提供了可能的理论基础。
将二甲双胍重新用于癌症治疗
与未使用这些药物的患者相比，使用这些药物的患者患癌症的几率更高。观察性研究的良好结果促使研究人员在临床前研究中调查和确认药物的有效性，这些研究随后可能转化为临床试验以实现药物再利用的目的。理论上，药物再利用是一种有效的药物开发捷径；估计只有 3.4% 的研究药物可以被认为在肿瘤学中成功实现药物再利用 (3)。此外，大多数再利用的药物不能单独使用，在最坏的情况下，它们不会发挥任何临床显著作用。因此，说服研究人员重新利用这些药物的观察性研究和临床前模型的局限性和可能的偏见是有争议的 (4)。本文讨论了二甲双胍（一种用于癌症治疗的最常用的药物）在肿瘤学实践中的局限性和可能性。
二甲双胍和vemurufenib的协同作用（PLX4032 ...
与细胞的cAMP浓度成正比。在所有测定中使用 0.5 mM IBMX（磷酸二酯酶抑制剂），以防止cAMP产生的长矛信号减少。 在标准测定后，通过用5 mM二甲双胍和30 µM福务蛋白处理细胞来进行测定。 然后在615 nm处测量荧光强度，发现弹枪信号的减小如图9C所示。 在CAMP标准曲线中获得的615 nm处的LANCE信号计数将允许确定刺激细胞中产生的cAMP量[23]。 基于该测定法，已经发现在二甲双胍处理的细胞中降低了细胞内cAMP水平（表2），因此我们的结果证实，二甲双胍通过降低细胞内cAMP水平下调cAMP信号传导。0.5 mM IBMX（磷酸二酯酶抑制剂），以防止cAMP产生的长矛信号减少。在标准测定后，通过用5 mM二甲双胍和30 µM福务蛋白处理细胞来进行测定。然后在615 nm处测量荧光强度，发现弹枪信号的减小如图9C所示。在CAMP标准曲线中获得的615 nm处的LANCE信号计数将允许确定刺激细胞中产生的cAMP量[23]。基于该测定法，已经发现在二甲双胍处理的细胞中降低了细胞内cAMP水平（表2），因此我们的结果证实，二甲双胍通过降低细胞内cAMP水平下调cAMP信号传导。
2021; 12（22）：6727-6739。 doi：10.7150/jca.60208研究论文二甲双胍通过下调MCL-1蛋白I
背景：最近，Venetoclax是特定的BH3-Mimetics之一，已获得FDA的批准，为新诊断的AML患者提供了新的选择，尤其是那些未能接受常规化学疗法的患者。尽管在诸如完全缓解（CR）和总体生存期之类的临床结果中已经取得了临床成功。获得了对凋亡途径的调节引起的对ABT-199的抵抗力仍然是一个重要的临床问题。为此，紧急的是结合可以扭转补偿性调节的药物的尝试。方法：在三种AML细胞系（KG-1，Kasumi-1和Thp-1）中，比较了ABT-199（Venetoclax）和二甲双胍或单独使用的两种药物的抗AML效应。cck8用于评估细胞活力，并使用流式细胞仪来估计凋亡的速率，进行蛋白质印迹法以检测与凋亡相关的蛋白质水平。在小鼠实验中，将雌性BALB/C-NU裸鼠皮下注入THP-1细胞以形成皮下肿瘤，并测试了ABT-199和二甲双胍的综合作用。评估指标是肿瘤大小，肿瘤重量和Ki67染色。小鼠体重和HE染色以评估肝脏损伤和药物反应不良。 结果：在体外和体内实验都表明，与仅二甲双胍或ABT-199相比，两种药物的综合使用对促进凋亡产生了协同作用，从而产生了强大的抗血素效应。 值得注意的是，二甲双胍通过抑制其蛋白质的产生来显着下调MCL-1蛋白的水平。小鼠体重和HE染色以评估肝脏损伤和药物反应不良。结果：在体外和体内实验都表明，与仅二甲双胍或ABT-199相比，两种药物的综合使用对促进凋亡产生了协同作用，从而产生了强大的抗血素效应。值得注意的是，二甲双胍通过抑制其蛋白质的产生来显着下调MCL-1蛋白的水平。此外，在短暂的孵育时间后，ABT-199迅速提高了抗凋亡蛋白MCl-1的表达水平，而二甲双胍和ABT-199的综合使用显着降低了MCL-1的水平。在较小程度上，二甲双胍也可以下调另一种抗凋亡蛋白BCl-XL的表达。结论：二甲双胍通过抑制蛋白质的产生来下调抗凋亡蛋白MCL-1和BCL-XL的表达，并在急性髓样白血病中显示出与ABT-199的协同抗肿瘤作用。
肥胖葡萄糖内部的母体二甲双胍干预
摘要：背景：二甲双胍通常用于治疗妊娠糖尿病。这项12项研究调查了肥胖的葡萄糖 - 智力13妊娠期间母体二甲双胍干预对8周大的雄性和雌性后代的性腺白脂肪组织（WAT）的影响。14方法：为C57BL/6J雌性小鼠提供对照（CON）或肥胖饮食（OB），以诱导15个概念前肥胖。怀孕期间用300mg/kg/d二甲双胍（OB-16 Met）口服肥胖的大坝。性腺盐库。恢复18种苏尔特：妊娠二甲双胍减弱了肥胖的大坝的肥胖，并增加了妊娠长度19，而无需纠正子宫内的生长限制和由母亲20肥胖引起的增长。尽管体重相似，但男女的OB和OB-met后代表现出脂肪细胞21成年肥大。男性OB-MET后代的水库重22（p <0.05），夸张的脂肪细胞增生（p <0.05 vs vs con和ob后代），通过组织学测量的宏观噬菌体浸润增加（p <0.05）和F4/80（p <0.05）的mRNA表达。在女性OB-met后代未观察到这24个变化。结论：肥胖怀孕期间的母体二甲双胍介入25次导致男性后代的过度肥胖，脂肪细胞增生和26个含量，突出了产前二甲状素对Off-27 Spring Wat的性别特异性影响。28
用二甲双胍，二氯乙酸酯和美金刚蛋白（GBM）靶向癌细胞代谢
二甲双胍是2型糖尿病治疗中使用的常见抗糖尿病药物（18）。二甲双胍治疗与多种癌症的较低风险有关，但是，其对GBM的影响尚未得到很好的特征（4,24）。二甲双胍治疗可降低GBM细胞中替莫唑胺的耐药性（26）。二甲双胍在临床环境中存在安全问题，因为大多数临床前著作都使用了二甲双胍的上剂量（25）。在这项研究中，我们旨在通过将二甲双胍与二氯乙酸（DCA）结合来克服这一挑战，该二甲双胍通过二氯乙酸（DCA）通过丙酮酸脱氢酶激酶激酶抑制靶向癌细胞代谢（11）。靶向癌细胞代谢可能对攻击性GBM的治疗有影响。此外，我们旨在研究凋亡蛋白表达谱，以更好地了解分子水平的GBM。我们还旨在在T98G和U87-mg GBM细胞系中使用二甲双胍，DCA和美金刚蛋白来干扰癌细胞代谢。
二甲双胍作为癌症干细胞的II期临床试验
临床前研究显示二甲双胍对多种癌症有抗肿瘤作用（10，11）。流行病学研究表明，与未服用二甲双胍的患者相比，服用二甲双胍的卵巢癌患者的 OS 明显更长（12-16），尽管结果并不完全一致。人们提出了二甲双胍抗癌活性的多种机制。多项研究表明二甲双胍调节 AMPK 信号转导、AKT 活性并诱导细胞凋亡（17，18）。代谢作用与糖异生、线粒体功能和细胞代谢有关（19，20）。据报道，二甲双胍可抑制上皮-间质转化 (EMT)、抑制 IGF 信号转导并选择性抑制癌症干细胞样细胞 (CSC) 生长（21-25）。据报道，在卵巢癌中，二甲双胍可逆转化疗耐药性、减少癌细胞迁移和转移并预防 EMT (17、20、26–28)。我们报道二甲双胍靶向乙醛脱氢酶阳性 (ALDH +) 卵巢 CSC (29、30) 并增强对化疗的反应 (31)。目前，至少有 55 项临床试验正在评估二甲双胍作为癌症治疗方法 (32)。在这里，我们介绍了一项非随机 II 期研究的结果，该研究研究了二甲双胍联合化疗治疗非糖尿病晚期 EOC 患者。本研究的主要目的是实现转化终点，以评估二甲双胍对 CSC 和 18 个月无复发生存期 (RFS) 的影响。
二氯乙酸和二甲双胍的代谢靶向联合疗法可抑制体内和体外胶质母细胞瘤细胞系的生长
摘要。背景/目的：我们研究了丙酮酸脱氢酶激酶抑制剂二氯乙酸 (DCA) 和抗糖尿病药物及复合物 I 抑制剂二甲双胍 (MET) 在体内和体外对胶质母细胞瘤细胞具有协同细胞毒性作用的假设。材料和方法：我们进行了剂量反应实验和组合指数计算。通过流式细胞术估计凋亡和坏死细胞。通过 Seahorse 分析和乳酸输出评估细胞代谢。在 C57BL/6 小鼠 GL-261 同种异体移植模型中进行总体生存率和肿瘤体积生长实验。结果：DCA 和 MET 表现出剂量依赖性的细胞毒性和协同作用。DCA 减轻了 MET 引起的乳酸生成增加。Seahorse 分析表明，DCA 治疗导致耗氧率增加，而 MET 会降低耗氧率。DCA 和 MET 显着抑制小鼠的肿瘤生长并提高总体生存率。结论：针对肿瘤细胞代谢的化合物可能成为多形性胶质母细胞瘤的潜在治疗选择。