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TERT表达与薄薄的初步转移，黑色素瘤中疲惫的CD4+ T细胞以及跨癌症实体的DNA修复
端粒酶逆转录酶（TERT）启动子突变经常发生在癌症中，与TERT表达和细胞增殖增加有关，并可能影响黑色素瘤的治疗方案。作为TERT表达在恶性黑色素瘤中的作用和TERT的非规范功能，我们的目的是通过分析几个高度注释的高度注释的黑色素瘤队列来扩展当前对TERT启动子突变和肿瘤进展中表达改变的知识。使用多元模型，我们发现在免疫检查点抑制下，没有用于TERT促进突变突变或TERT表达与黑色素瘤同龄人的存活率的稳定关联。然而，CD4+ T细胞的存在随TERT表达而增加，并且与耗尽标记的表达相关。虽然启动子突变的频率没有随着勃斯洛的厚度而变化，但在较薄的原始引起的转移中，TERT表达增加了。作为单细胞RNA - 序列（RNA-Seq）表明，TERT表达与细胞迁移的基因和细胞外基质的动力学有关，这表明TERT在侵袭和转移过程中的作用。在几个大肿瘤和单细胞RNA-seq队列中发现的共同调节基因也表明，与线粒体DNA稳定性和核DNA修复有关的TERT的非传统功能。这种模式在胶质母细胞瘤和其他实体中也很明显。因此，我们的研究增加了TERT表达在癌症转移中的作用，并可能具有免疫抵抗力。
让虚拟会议不再那么累的 7 个技巧
定期将视线从屏幕上移开几秒钟，让眼睛休息一下。别担心，这样你看起来会很认真，不会分心。转动手腕和脚踝，避开摄像头的视线。轻轻弯曲和放松背部和肩膀的肌肉。这个动作在镜头前看起来很微妙，但可以帮助缓解肌肉紧张。购买一张可调节高度的办公桌，这样你就可以从坐姿变为站姿。建议在长时间的会议中短暂休息，让参与者可以伸伸腿，去趟洗手间。
T 细胞衰竭的全基因组 CRISPR 筛选可识别限制 T 细胞持久性的染色质重塑因子
利益声明 ATS 是 Immunai 的科学创始人和 Cartography Biosciences 的创始人，并从 Arsenal Biosciences、Allogene Therapeutics 和 Merck Research Laboratories 获得研究资助。JAB 是 Immunai 的顾问。SAV 是 Immunai 的顾问。KEY 是 Cartography Biosciences 的顾问。CLM 是 Lyell Immunopharma 和 Syncopation Life Sciences 的联合创始人，并为 Lyell、Syncopation、NeoImmune Tech、Apricity、Nektar、Immatics、Mammoth 和 Ensoma 提供咨询。AA 是 Tango Therapeutics、Azkarra Therapeutics、Ovibio Corporation 和 Kytarro 的联合创始人；SPARC、Bluestar、ProLynx、Earli、Cura、GenVivo、Ambagon、Phoenix Molecular Designs 和 GSK 的顾问；Genentech、GLAdiator、Circle 和 Cambridge Science Corporation 的 SAB 成员；获得 SPARC 和阿斯利康的研究支持；持有与阿斯利康共同持有的 PARP 抑制剂使用专利。AM 是 Spotlight Therapeutics、Arsenal Biosciences 和 Survey Genomics 的联合创始人。AM 是 NewLimit 的科学顾问委员会成员。AM 拥有 Arsenal Biosciences、Spotlight Therapeutics、NewLimit、Survey Genomics、PACT Pharma 和 Merck 的股份。AM 曾从 23andMe、PACT Pharma、Juno Therapeutics、Trizell、Vertex、Merck、Amgen、Genentech、AlphaSights、Rupert Case Management、Bernstein 和 ALDA 收取费用。AM 是 Offline Ventures 的投资者和非正式顾问，也是 EPIQ 的客户。Marson 实验室曾从 Juno Therapeutics、Epinomics、Sanofi、GlaxoSmithKline、Gilead 和 Anthem 获得研究支持。 KAF、ES、JC、AA、AM 和 CLM 在 CAR-T 细胞治疗领域拥有专利。JAB 和 ATS 已提交与本研究内容相关的专利。
T 细胞衰竭的全基因组 CRISPR 筛选可识别限制 T 细胞持久性的染色质重塑因子
利益声明 ATS 是 Immunai 的科学创始人和 Cartography Biosciences 的创始人，并从 Arsenal Biosciences、Allogene Therapeutics 和 Merck Research Laboratories 获得研究资助。JAB 是 Immunai 的顾问。SAV 是 Immunai 的顾问。KEY 是 Cartography Biosciences 的顾问。CLM 是 Lyell Immunopharma 和 Syncopation Life Sciences 的联合创始人，并为 Lyell、Syncopation、NeoImmune Tech、Apricity、Nektar、Immatics、Mammoth 和 Ensoma 提供咨询。AA 是 Tango Therapeutics、Azkarra Therapeutics、Ovibio Corporation 和 Kytarro 的联合创始人；SPARC、Bluestar、ProLynx、Earli、Cura、GenVivo、Ambagon、Phoenix Molecular Designs 和 GSK 的顾问；Genentech、GLAdiator、Circle 和 Cambridge Science Corporation 的 SAB 成员；获得 SPARC 和阿斯利康的研究支持；持有与阿斯利康共同持有的 PARP 抑制剂使用专利。AM 是 Spotlight Therapeutics、Arsenal Biosciences 和 Survey Genomics 的联合创始人。AM 是 NewLimit 的科学顾问委员会成员。AM 拥有 Arsenal Biosciences、Spotlight Therapeutics、NewLimit、Survey Genomics、PACT Pharma 和 Merck 的股份。AM 曾从 23andMe、PACT Pharma、Juno Therapeutics、Trizell、Vertex、Merck、Amgen、Genentech、AlphaSights、Rupert Case Management、Bernstein 和 ALDA 收取费用。AM 是 Offline Ventures 的投资者和非正式顾问，也是 EPIQ 的客户。Marson 实验室曾从 Juno Therapeutics、Epinomics、Sanofi、GlaxoSmithKline、Gilead 和 Anthem 获得研究支持。 KAF、ES、JC、AA、AM 和 CLM 在 CAR-T 细胞治疗领域拥有专利。JAB 和 ATS 已提交与本研究内容相关的专利。
NR4A3 基因编辑和 c-Jun 过表达协同作用，限制 ROR1 CAR-T 细胞衰竭并增强其体内外功能活性
(A) 在 5 位独立供体中，与对照未编辑 ROR1 CAR T 细胞和模拟未转导 T 细胞相比，在生产第 7 天，NR4A1 KO、NR4A2 KO 和 NR4A3 KO CD3+ ROR1 CAR T 细胞中的 NR4A 蛋白表达明显降低。星号表示 KO 和未编辑对照之间存在显着差异。 (B) 用表达 ROR1 的 H1975-NucLightRed (NLR) 靶细胞进行顺序刺激。通过测量总 NLR 强度来量化 H1975-NLR 靶细胞的裂解。在每轮刺激后重新接种后，NLR 强度相对于起始强度进行标准化。对来自 5 位独立供体的 CAR T 细胞取平均值。星号表示与 NR4A3 KO 相比，第五次刺激的最后一个时间点存在显着差异。 (C) 在 H1975 顺序刺激试验期间，刺激 1 和刺激 4 时干扰素 γ、白细胞介素 2 和肿瘤坏死因子 α (IFN-γ、IL-2 和 TNF-α) 的分泌。空心形状表示对 5 个独立供体进行测试的每个供体的三重孔的平均值。 (D) H1975 异种移植肿瘤模型示意图。来自 2 个测试供体中的 1 个代表性供体的 CAR T 细胞的抗肿瘤功效和存活率（n=5 只小鼠/组）。在去除每组 >20% 的小鼠后，肿瘤体积曲线被截断。星号表示与 NR4A3 KO 相比有显着差异。误差线表示平均值±平均值的标准误差 (SEM)。** P <0.005；*** P <0.001； **** 非配对 t 检验 (A、B、C)、Tukey 单向方差分析 (D，左) 或对数秩 Manel-Cox 检验 (D，右) 的 P < 0.0001。
基于相似性的目标钓鱼引擎 FastTargetPred 的新 ChEMBL 数据集：线性四肽详尽列表的注释
药物发现通常需要识别脱靶，因为化合物与预期靶标以外的靶标的结合在某些情况下可能是有益的，而在其他情况下可能是有害的（例如，与反靶标结合）。此类调查在项目的早期阶段也很重要，例如当靶标未知时（例如，表型筛选）。靶标识别可以在体外进行，但近年来也开发了各种计算机模拟方法，以促进靶标识别并帮助产生想法。FastTargetPred 就是这样一种方法，它是一个免费的 Python/C 程序，它尝试使用已建立的化学相似性搜索方法预测单个输入小分子查询或整个化合物集合的假定大分子靶标（即靶标钓鱼）。事实上，小化合物的假定大分子靶标可以通过识别来预测。
人与机器：关于隐喻的转化与穷尽的探讨
隐喻是一种认知表征，通过这种表征，我们试图凭借类比的力量来理解现象，用一个对象或想法代替另一个对象或想法，将属性赋予对象，而这些属性实际上并不具备（Childs and Fowler，2006）。除了隐喻客观内容的这种替代之外，我们还发现一个心理维度，在这个维度中，隐喻元素之间的差异得到处理和解释，并推断出新的意义实体。例如，在亚里士多德的观点中，隐喻的有效性被视为其唤起心理意象的能力。因此，隐喻是一种创造性手段，通过它，它们不仅仅是表达现有的相似之处，而且还创造了一个解决所有差异的新的意义实体（Black，1962）。隐喻在交流和决策过程中广泛使用，它不仅被用作语言手段，而且极大地影响着人类对自己的看法，促进了观念的形成，并在定义主体的行为中发挥着关键作用（ Ricoeur，1978；Lakoff、Lawler 和 Johnson，1983）。隐喻产生的一个主要焦点是人类。从自我意识的那一刻起，以及在人的一生中，人们逐渐尝试进行比较和操纵，以了解身体、精神和与环境的相互作用。虽然机器隐喻可以追溯到早期的自然希腊哲学，但几个世纪以来复杂的经济、科学和社会力量逐渐将机器隐喻变成了 17 世纪关于人类的流行概念。在那种技术和文化背景下，以勒内·笛卡尔和托马斯·霍布斯为核心人物的隐喻蓬勃发展。在接下来的几个世纪里，机器隐喻一直是生物科学和人类研究的基本前提。随着它日益结出硕果，它成为现代生理学和医学巩固的核心部分。然后，随着精神病学的发展，
情绪疲惫的中介作用
本研究旨在检查情绪疲惫是否在旅游向导对其情感职业承诺的经济焦虑的影响中是否具有中介作用。研究样本包括土耳其的370个导游。数据是通过问卷法收集的。使用IBM SPSS 22和过程v3.3宏扩展对收集的数据进行了分析。通过自举程序计算了经济焦虑和情感职业承诺之间情绪疲惫的中介作用。发现经济焦虑与情感职业承诺，经济焦虑与情绪疲惫之间的积极关系以及情感职业承诺与情绪疲倦之间存在负面关系之间存在薄弱的负面关系。因此，情绪疲惫降低了情感职业承诺水平，情绪疲惫在经济焦虑与情感职业承诺之间具有部分中介作用。这项研究有望提高导游的认识，吸引那些雇用导游的人，并为相关文献做出贡献。
双特异性免疫细胞参与者在体外增强了CD16+ NK细胞和巨噬细胞的抗癌活性，并消除了NK人源化NOG小鼠的癌症转移
抽象背景在肿瘤微环境中发现了多种类型的产生IL-17的免疫细胞。然而，它们在CD8 +肿瘤浸润淋巴细胞（TILS）的肿瘤进展和精疲力尽中的作用尚不清楚。确定17型免疫力在肿瘤中的作用的方法，我们研究了B16F10黑色素瘤的生长以及CD8 + TIL在IL17A - / - 小鼠中的耗尽，IL17A CRE R26 DTA小鼠，RORγT抑制剂造成的小鼠，或其相应的对照组。在B16F10的先天小鼠中进行了肿瘤特异性IL-17产生的T细胞的过继转移。抗CD4或抗Ly6g抗体分别用来耗尽CD4 + T细胞或CD11b + Gr-1 HI髓样细胞的体内。通过询问TCGA数据集，评估了人类癌症中17型免疫力与T细胞衰竭之间的相关性。结果CD4 + T细胞的耗竭促进了CD8 + T细胞的耗尽，而肿瘤中产生IL-17的CD8 + T（TC17）细胞的耗尽。与产生CD8 + T（TC1）细胞不同，肿瘤浸润的TC17细胞表现出CD103 + KLRG1-IL-7RαHIHI组织驻留的记忆样表型，并且细胞溶解度不佳。产生IL-17的肿瘤特异性T细胞的产物转移增加，而产生IL-17的细胞的耗竭降低，肿瘤中PD-1 HI TIM3 + TOX +终末耗尽的CD8 + T细胞的频率。封锁IL-17或RORγT途径抑制CD8 + T细胞的耗尽，还会延迟体内肿瘤的生长。封锁IL-17或RORγT途径抑制CD8 + T细胞的耗尽，还会延迟体内肿瘤的生长。与这些结果一致，人类TCGA分析揭示了多种癌症中17型和CD8 + T细胞耗尽签名基因集之间存在很强的正相关。结论IL-17产生的细胞促进了CD8 + T细胞的末端衰竭和体内肿瘤进展，可以通过IL-17或RORγT途径的阻断来逆转。这些发现揭示了IL-17-产生细胞作为促进CD8 + T细胞耗尽的肿瘤细胞的新作用，并提出17型免疫力作为癌症免疫疗法的有希望的靶标。