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早期和转移性 NSCLC 的靶向治疗选择-概述
近年来，非小细胞肺癌 (NSCLC) 的复杂治疗策略发生了重大变化。随着免疫疗法和化疗在围手术期治疗中的注册，以及辅助免疫疗法和针对 EGFR 突变的靶向疗法（奥希替尼），无病生存率显着提高。在致癌成瘾性转移性 NSCLC（主要是腺癌）中，靶向疗法的范围正在扩大，预期总生存率将显着增加（以年为单位）。到 2021 年，FDA 和 EMA 已批准靶向药物来抑制 EGFR 激活突变、T790 M 抗性突变、BRAF V600E 突变、ALK、ROS1、NTRK 和 RET 融合。2022 年，授权靶向疗法的范围扩大。包括抑制 KRASG12C、EGFR 外显子 20、HER2 和 MET 的疗法。到目前为止，还没有针对 KRAS 突变的注册靶向疗法，该突变影响 30% 的腺癌。因此，最大的期望是抑制 KRAS G12C 突变，该突变发生在约 15% 的 NSCLC 中，主要发生在吸烟者中，并且预后不良。Sotorasib 和 adagrasib 被批准为至少一疗程化疗和/或免疫疗法后的二线药物。Adagrasib 与派姆单抗免疫疗法的一线联合治疗被证明更有益，尤其是在 PD-L1 表达高的患者中。在肺腺癌的 EGFR 外显子 20 插入突变中，阿米凡他单抗在铂类化疗后出现进展。肺腺癌携带 EGFR 外显子 20、HER2 插入突变（占 2%），对于已接受铂类化疗的患者，首个靶向治疗是曲妥珠单抗德鲁替康。两种口服选择性 c-MET 抑制剂卡马替尼和替泊替尼也获批用于携带约 3% MET 外显子 14 跳跃突变的腺癌化疗后治疗。将反射测试与下一代测序 (NGS) 相结合，可通过识别指南推荐的分子改变来扩展个性化治疗。
生成Zeb2不足的人IPSC线（...
智力残疾，癫痫，赫希斯普朗氏病和各种先天性畸形（Garavelli and Mainardi，2007年）。此外，Zeb2的过表达与不同形式的癌症的进展有关（Fardi等，2019）。虽然已经对Zeb2蛋白的功能进行了广泛的研究，但目前缺乏可用的Zeb2缺乏的人类细胞模型，无法在胚胎发育过程中进一步删除Zeb2依赖性调节网络，并且可以取消抗癌药物的发展。为此，我们使用CRISPR/CAS9介导的编辑系统生成了人类IPSC线，耗尽了Zeb2蛋白（表1）。我们分别应用了两个靶向Zeb2外显子5和外显子6的GRNA（图1 a），在父母IPSC线上Kicri002a（表1;（Uhlin等，2017）。通过LiPofection将包含两个GRNA的构建体引入IPSC系，并通过荧光激活的细胞分选（FACS）选择转染的细胞以表达绿色荧光蛋白。单细胞克隆在LN521上扩展，并通过基因组DNA上的Sanger测序分析基因编辑。分析显示了具有纯合790 bp缺失的克隆线kicri002a-4，跨越了内含子5和外显子5和6的一部分（chr2：g.144,404,077 - 144,404,404,404,867del;1 a;补充。图1 A-B）。 外显子5和外显子6的其余部分被融合，预测氨基酸194上的截短的Zeb2 mRNA，其截短的Zeb2 mRNA（PTC）（P.THR188888888888888888888888;图1 A-B）。外显子5和外显子6的其余部分被融合，预测氨基酸194上的截短的Zeb2 mRNA，其截短的Zeb2 mRNA（PTC）（P.THR188888888888888888888888;图1 a）。与136PTC位于编码N末端锌指（NZF）域的区域以及更C末端的R-SMAD结合域（SBD），CTBP相互作用结构域（CID）（CID）和C-末端的c-terminal Zinc Zinc Finger（CZF（CZF）和Homeododomain（例如Domains）（epifa）（epifa）。
Blueprint-Medicines 收购 Lengo-Therapeutics。......
Blueprint Medicines 首席执行官 Jeff Albers 表示：“收购 Lengo Therapeutics 进一步加强了我们推进精准肿瘤治疗的承诺，特别是扩大了我们为 EGFR 驱动的肺癌患者改变治疗方案的机会。Lengo 团队在设计高度选择性的治疗候选药物方面做了大量工作，该药物专门针对 EGFR 外显子 20 肺癌患者的需求，包括具有治疗或预防脑转移的潜力。凭借我们综合的精准治疗研究、开发和商业能力，Blueprint Medicines 完全有能力将这种化合物推向临床，并实现我们的目标，即显著推进对 EGFR 外显子 20 插入突变的 NSCLC 患者的治疗。”
引用本文：Iacovino M，Ciaramella V，Paragliola F，Suarato G，Busiello G，Sparano F.使用液体活检来监测治疗抗性
HSU等。 [32]，最近提出了一个外显子16跳过HER2缺失的临床病例，在EGFR-T790M+患者中对Osimertinib有抵抗力。 HER2外显子16跳过突变仅在乳腺癌中被描述为一种激活SRC激酶信号传导的癌蛋白。 突变的肿瘤细胞对有或不使用osimertinib的SRC抑制具有抗性，但是与osimertinib和Pan-HER2 TKI AFATINIB的联合疗法可能有效。 由于该突变在治疗前已经存在，因此该病例强调了获得基因组表征以确定可能具有治疗意义的预后和预测价值的先前变化的相关性。同样，这项研究还表明，在多个时间点重复分子分析对于发现新的潜在可起作用的分子靶标很有用[33]。HSU等。[32]，最近提出了一个外显子16跳过HER2缺失的临床病例，在EGFR-T790M+患者中对Osimertinib有抵抗力。HER2外显子16跳过突变仅在乳腺癌中被描述为一种激活SRC激酶信号传导的癌蛋白。突变的肿瘤细胞对有或不使用osimertinib的SRC抑制具有抗性，但是与osimertinib和Pan-HER2 TKI AFATINIB的联合疗法可能有效。由于该突变在治疗前已经存在，因此该病例强调了获得基因组表征以确定可能具有治疗意义的预后和预测价值的先前变化的相关性。同样，这项研究还表明，在多个时间点重复分子分析对于发现新的潜在可起作用的分子靶标很有用[33]。
罗氏将 Ascidian 的 RNA 写入技术纳入其神经学领域
罗氏将与 Ascidian Therapeutics 合作，发现和开发针对神经系统疾病的新型 RNA 外显子编辑疗法，该交易价值可能高达 18 亿美元。这家总部位于马萨诸塞州波士顿的生物技术公司正在开创一种旨在重写外显子的新方法，外显子是 RNA 的编码部分，它们被拼接在一起作为信使 RNA，然后翻译成蛋白质。外显子的突变会导致 Ascidian 想要针对的功能失调的致病蛋白质。Ascidian 相信其平台可以为现有基因治疗和基因编辑技术无法解决的疾病创造疗法。许多基因的大小大且突变变异性高，使它们超出了现有基因编辑和碱基编辑方法的范围。其重点是设计和开发可以重写数千个 RNA 外显子的 RNA 外显子编辑疗法。该技术可以使其能够针对大基因和突变变异性高的基因，同时保持天然基因表达模式和水平。该公司表示，其目标是提供持久的一次性基因治疗，同时“大幅降低”与 DNA 编辑和操作相关的风险。外显子编辑分子足够小，可以装入 AAV 或其他病毒或非病毒载体，包括脂质纳米颗粒，并且这种疗法应该在“正确的时间、正确的细胞中”产生全长、功能性的蛋白质。
有效的张量网络状态的绝热制备
尽管PARP抑制剂（PARPI）现在构成了治疗同源重组有缺陷的癌症的护理标准的一部分，但从头开始并获得了抗性限制了其整体效率。以前，BRCA1-δ11Q剪接变体的过表达已显示出引起PARPI抗性。癌细胞如何实现增加的BRCA1-δ11Q表达尚不清楚。使用具有不同BRCA1突变的同基因细胞，我们表明HuWe1的降低会导致BRCA1-δ11Q和PARPI抗性的水平增加。这种效果是针对能够表达BRCA1-δ11Q的细胞（例如BRCA1外显子11突变细胞），在无法表达BRCA1-δ11Q的BRCA1突变体中也没有看到，也没有在BRCA2突变细胞中看到。以及增加外显子11突变细胞中BRCA1-δ11Q蛋白的水平，Huwe1沉默还恢复了RAD51核灶和铂盐耐药性。HuWe1催化结构域突变。这些结果表明，如何达到BRCA1-δ11Q和PARPI耐药性的水平升高，将HuWe1识别为PARPI耐药性的候选生物标志物，以评估未来的临床试验，并说明某些PARPI耐药机制如何仅在具有特定BRCA1突变的患者中起作用。
社论：非编码 RNA 评论：2023 年
在众多使 lncRNA 功能失活的技术中，基于 CRISPR 的基因组编辑脱颖而出，成为应用最为广泛的技术。这种强大的工具使研究人员能够进行精确的基因修饰，为 lncRNA 功能敲除提供了两种主要策略：去除启动子和第一个外显子以及插入终止前 poly(A) 信号。每种方法都有各自的优点和挑战。例如，虽然启动子和外显子的去除可以有效地消除 lncRNA 表达，但它可能会无意中影响邻近基因。相反，插入 poly(A) 信号可以有效地停止转录，但如果使用替代的转录起始位点，则可能无法完全消除 lncRNA 功能。了解这些细微差别对于设计可靠的实验和准确解释结果至关重要（Lyu 等人）。
SGLT2抑制剂，SGLT2抑制剂组合的事先授权（PA）形式（二甲双胍，DPP-4delandistrogene moxeparvovec（levidys）
• Prescribed by a Neurology or Genetics provider • Patient has a definitive diagnosis of Duchene muscular dystrophy (DMD) based on documented clinical findings and prior genetic testing • Patient is a male • Patient is age 4 years old or older • Patient is ambulatory and able to complete the 10-meter walk test without assistance devices • Patient has anti-AAVrh74 total binding antibody titers <1:400 • Patient does not在DMD基因中的外显子8和/或外显子9中有任何缺失•患者没有接受外显子的疗法，或者必须在开始时至少停止至少1周，•患者未使用其他DMD基因疗法•患者以前没有使用过leveriDys。尚未研究重复给药，不建议•凯撒永久咨询医师小组对患者进行了审查，并建议使用药物
卡马替尼在 MET 失调非小细胞肺癌治疗中的开发和作用——叙述性综述
简单摘要：在本叙述性综述中，我们讨论了可逆性 MET 酪氨酸激酶抑制剂卡马替尼的开发，该药物已获批用于治疗携带 MET 外显子 14 跳跃突变的晚期非小细胞肺癌 (NSCLC)。卡马替尼于 2011 年首次发现，已显示具有良好的抗肿瘤活性。早期试验确定了片剂的推荐剂量为 400 毫克，每天两次。GEOMETRY mono-1 试验显示该药物对 MET 外显子 14 跳跃突变有效，从而促使 FDA 批准卡马替尼。目前，正在进行的临床试验正在评估与卡马替尼的联合疗法，包括阿米凡他单抗、曲美替尼和免疫疗法，以提高疗效并拓宽卡马替尼的适应症，使用新药物（如正在开发的抗体-药物偶联物）来治疗 MET 失调的 NSCLC。
使用剪接切换反义寡核苷酸的视网膜炎色素炎11的精确治疗方法，以恢复PRPF31的开放阅读框架
摘要：色素性视网膜炎11是一种不可治疗的，主要遗传的视网膜疾病，由MRNA加工因子31 PRPF31中的杂合突变引起。PRPF31的表达水平与受影响家庭的不完全渗透有关；具有较高PRPF31表达的突变载体可以无症状。当前的研究探讨了反义寡核苷酸外显子跳过策略，以治疗由PRPF31外显子12中截断突变引起的RP11，因为它似乎没有编码PRPF31蛋白质功能所必需的任何域。细胞源自携带PRPF31 1205C>的患者，研究了废话突变。由1205C> A编码的PRPF31转录本由于胡说八道介导的mRNA衰变而无法检测到，相对于健康的供体细胞，PRPF31 mRNA降低了46％。反义寡核苷酸诱导的外显子12的跳过，拯救了开放式阅读框，因此在RP11患者成纤维细胞中，prpf31 mRNA上调为1.7倍。PRPF31上调的水平达到了具有相同突变的非探针载体家族成员推断出的预测的表达阈值。这项研究表明，诱导PRPF31同工型的PRPF31表达和核易位能力的保留增加。未来的研究应评估诱导的PRPF31蛋白在视网膜细胞中MRNA剪接上的功能，以验证可依延RP11引起的突变的治疗方法。