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聚焦阿米凡他单抗 (JNJ-61186372) 治疗 EGFR 外显子 20 插入阳性非小细胞肺癌
摘要：具有致敏致癌驱动突变的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者已从靶向治疗中获得了临床益处。EGFR 突变组成性激活信号通路，导致促生存和抗凋亡信号。经典的致敏 EGFR 突变，例如外显子 19 缺失和外显子 21 L858R 点突变，对酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 反应良好。另一方面，在 4-12% 的 EGFR 突变 NSCLC 中观察到 EGFR 外显子 20 同框插入，并且对 TKI 靶向治疗具有耐药性。2021 年 5 月，美国联邦药品管理局 (FDA) 加速批准了阿米凡他单抗 (Rybrevant) 用于接受铂类化疗后 EGFR 外显子 20 插入突变的局部晚期或转移性 NSCLC 成人患者。在这里，我们讨论阿米凡他单抗的特性、临床试验结果以及 EGFR 外显子 20 插入突变 NSCLC 患者的治疗。关键词：阿米凡他单抗、表皮生长因子受体、间充质上皮转化因子、MET、非小细胞肺癌、酪氨酸激酶抑制剂
非小细胞肺癌中的 EGFR 外显子 20 插入突变
其结构主要由胞外区、跨膜区和胞内酪氨酸激酶结构域三部分组成。EGFR基因全长192kbp，由28个外显子组成，位于7号染色体短臂7p21-14区域。大多数突变发生在18～21外显子，不同类型的突变对EGFR TKI临床疗效的影响不同。外显子19的缺失和外显子21的L858R替换是EGFR最常见的两种突变，且对TKI敏感。EGFR Ex20Ins突变是第三种最典型的EGFR突变类型，已知其与吉非替尼、厄洛替尼等常见TKI耐药有关。目前，EGFR外显子20插入突变类型共122种，位于C螺旋后的Met766-Cys775，少数位于C螺旋后的G1u762-Tyr764。其中20.5%的插入发生在Val769位氨基酸之后，28.7%的插入发生在Asp770位氨基酸之后，17.2%的插入发生在Pro772位氨基酸之后，14%的插入发生在His773位氨基酸之后（5）。最常见的突变类型为Asp770_Asn771ins，其次为Va1769_Asp770ins、Asp770_Asn771ins、A1a767_Va1769、Va1769_Asp770ins和Ser768_Asp770，其插入序列基本相似。 EGFR Ex20Ins 是一个高度异质性的激活突变家族，其分子结构、生物学特性和对 EGFR TKI 的反应存在复杂的差异。对 EGFR 外显子 20 突变进行了分析
ACDN-01是第一个进入临床开发的RNA外显子编辑器，也是唯一的
波士顿，2024年1月29日 - 一家渴望通过重写RNA治疗人类疾病的生物技术公司Ascidian Therapeutics今天宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已清除了其研究性新药（IND）的应用，并批准了ACDN-01的快速轨道名称。ACDN-01是有史以来的第一个临床RNA外显子编辑器，也是针对Stargardt疾病遗传原因的唯一临床阶段治疗。Ascidian预计将在2024年上半年开始参加ACDN-01的1/2期ACDN-01恒星研究。“ FDA为ACDN-01开放的IND - 第一个清除ACDN-01进行临床开发的监管机构，代表了Ascidian的重要里程碑和更广泛的RNA编辑领域。”海外治疗学总裁兼临时首席执行官。“我们之所以选择首先去FDA，是因为我们对数据的严谨性有信念，并且通过编辑RNA而不是DNA，Aspidian方法带来了独特的优势，具有改变Stargardt病人的生活，并且更广泛地改变了遗传医学的范围。”
聚焦 Tepotinib 和 Capmatinib 治疗 MET 外显子 14 型非小细胞肺癌
简介肺癌是癌症死亡的主要原因，占癌症相关死亡的近 25%。针对性治疗的发展显著提高了存在致癌驱动突变的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的总生存期 (OS) 和生活质量。1、2 间充质上皮转化 (MET) 受体酪氨酸激酶在 20% 的 NSCLC 中过表达 3-5，在 1-5% 的 NSCLC 中扩增。6 MET 外显子 14 (METex14) 跳跃突变主要发生在 NSCLC 中 7，在 NSCLC 病例中患病率为 3-4%。7、8 MET 失调与 NSCLC 预后不良有关 9-11，并且对这种致癌驱动因素的治疗阻断存在未满足的需求。回顾性分析显示，使用 MET-TKI 可提高 METex14 跳跃突变 NSCLC 患者的总体生存率，风险比为 0.11。12
使用CRISPR/CAS9系统在DMD基因中淘汰外显子48
抽象背景：DMD基因中的框架突变导致Duchenne肌肉营养不良（DMD），这是一种神经肌肉进行性遗传疾病。在DMD患者中，缺乏肌营养不良蛋白会导致进行性肌肉变性，从而导致心脏和呼吸道衰竭导致过早死亡。目前，尚无对DMD的某些治疗方法。dmd基因是2.2巨型碱基对的人类基因组中最大的基因，并包含79个外显子。在过去的几年中，基因疗法被认为是一种有希望的DMD治疗，在各种基因编辑技术中，CRISPR/CAS9系统被证明更加精确和可靠。这项研究的目的是评估使用一对SGRNA敲除外显子48的可能性。方法：一对指导RNA（GRNA）设计用于切割DMD基因，并诱导外显子48的缺失。将GRNA转接为HEK-293细胞系，然后通过PCR分析基因组DNA中的DELENEC，然后通过PCR和随后的Sanger测序分析。结果：外显子48被成功删除，因此外显子47连接到外显子49。结论：此结果表明CRISPR/CAS9系统可用于精确编辑DMD基因。关键字：CRISPR/CAS9，肌营养不良，基因编辑，肌肉营养不良简介
腺嘌呤碱基编辑介导的外显子跳跃在培养猪细胞中诱导基因敲除
在存在原间隔区相邻基序 (PAM) 序列的情况下，ABE 可用于将猪基因组中特定位置的 A·T 转换为 G·C，从而模拟单碱基突变引起的遗传疾病（Anzalone 等人，2020 年；Porto 等人，2020 年）。然而，基因敲除需要将起始密码子 ATG 转换为 GTG（或将 ATG 转换为
MET 外显子 14 跳跃型肺癌的一线免疫治疗及 TP53 突变的相关性
a 海德堡大学医院胸腔肿瘤科、国家肿瘤疾病中心 (NCT)、海德堡国家肿瘤中心 (NCT Heidelberg)，由 DKFZ 和德国海德堡大学医院合作成立 b 海德堡转化肺研究中心 (TLRC)，德国肺研究中心 (DZL) 成员，德国海德堡 c 洛文斯坦肺科诊所、德国洛文斯坦胸部肿瘤科 d 德国柏林福音肺科诊所呼吸医学科 e 德国柏林埃米尔冯贝林赫利奥斯医院肺病学科 f 德国慕尼黑大学医院第五医学科 g 柏林夏洛特医学大学传染病和呼吸医学科，柏林自由大学和洪堡大学的企业成员h 德国海德堡大学医院病理研究所，海德堡，德国 i 德国斯图加特罗伯特博世肿瘤诊断中心 (RBCT) j 德国奥格斯堡大学医学中心血液学/肿瘤学系，作为 BZKF（巴伐利亚癌症研究中心）的一部分，以及德国弗莱堡大学医学中心医学 I 系，弗莱堡大学医学院 k 德国奥格斯堡大学医学院病理学系，奥格斯堡，德国，巴伐利亚癌症研究中心 (BZKF) 的一部分 l 德国埃斯林根医院心脏、血管和肺病学诊所 m 德国格罗 ß 汉斯多夫肺根诊所肺病学系，格罗 ß 汉斯多夫，德国（DZL），德国大汉斯多夫 o 慕尼黑综合肺病学中心（CPC-M），德国肺脏研究中心（DZL）成员，德国慕尼黑
替泊替尼对 MET 外显子 14 跳跃突变 NSCLC 软脑膜转移患者的疗效及生物利用度
患者，男性，56岁，2019年8月因胸部X光片示右上肺异常阴影来我院（日本弘前大学医院）就诊。患者吸烟史50包年，但病史无异常，未服用任何药物。对右上肺主要病变进行支气管肺活检。病理诊断为肺腺癌（cT3N2M0，第8版肺癌TNM分类IIIA期）。未检测到EGFR突变和ALK融合基因。根据弘前大学医院肿瘤科的决定，患者于2019年9月接受了右肺全肺切除术。但2019年10月的术后随访使用计算机断层扫描（CT）发现左侧大脑脑转移，为此患者接受了立体定向放射外科治疗，并于2019年11月至2020年4月连续4个周期的顺铂（75 mg / m 2 ）和培美曲塞（500 mg / m 2 ）治疗，并以培美曲塞（500 mg / m 2 ）作为一线化疗进行维持治疗。从诊断到最后一次随访（2020年10月29日）的治疗过程如图1所示。
COVID-19疫苗接种犹豫
divenne肌肉营养不良（DMD）是由于缺乏肌营养不良蛋白而导致的致命肌肉疾病，该疾病维持肌肉膜完整性。我们使用腺嘌呤碱基编辑器（ABE）修改了肌营养不良蛋白基因的剪接供体部位，从而导致外显子51（∆EX51）的常见DMD缺失突变在人类诱导的多能干细胞中得出的外显子细胞中的常见DMD缺失突变，并恢复了耐肿瘤的表达。主要的编辑还能够在这些心肌细胞中重新培养肌营养不良蛋白的开放式阅读框。用腺体相关的病毒血清型-9编码ABE组件作为分裂 - inintein跨跨切割系统的肌内注射ΔEX51小鼠允许体内基因编辑和疾病校正。我们的发现证明了核苷酸编辑对基因组进行最小修饰校正不同DMD突变的有效性，尽管需要改进的递送方法，然后才能使用这些策略来充分编辑DMD患者的基因组。
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神经退行性疾病在老龄化的人群中越来越普遍，但目前尚无疾病改良治疗。通过治疗体温过低增加冷冲蛋白RBM 3的表达非常明显。但是，全身冷却构成健康风险，极大地限制了其临床应用。在Normothermia处的RBM 3的选择性上调具有巨大的治疗潜力。在这里，我们确定了RBM 3基因中的毒物外显子，该基因仅因其冷诱导的表达而完全响应。遗传去除或反义寡核苷酸（ASO）介导的该外显子的操纵可产生高RBM 3水平，而与冷却无关。值得注意的是，使用FDA批准的化学，对ASO进行了单一的管理，以排除毒药外显子，从而导致小鼠大脑中的RBM 3表达增加。在prion虫的小鼠中，这种治疗方法导致了明显的神经保护，尽管疾病相关的prion蛋白水平高，但预防神经元丧失和海绵病。我们在小鼠中的有希望的结果支持RBM 3-诱导ASO的可能性也可能在人类中在急性脑损伤到阿尔茨海默氏病等疾病的情况下提供神经保护作用。