特别注意事项:警告:• 据报道,使用 fedratinib 治疗会导致因硫胺素缺乏而导致的韦尼克脑病;开始治疗前应纠正硫胺素缺乏症 4,5(如果无法获得硫胺素水平,应考虑经验性补充硫胺素)6 • 患有肾功能不全或肝功能不全的患者需要加强对 fedratinib 毒性的监测,并且可能需要调整开始剂量 4,5 • 考虑降低 fedratinib 剂量,以防药物相互作用涉及 CYP 3A4 代谢途径 4,5 • 血栓形成、继发性恶性肿瘤和重大不良心脏事件是已知的 JAK 抑制剂类效应;具有这些疾病风险因素或既往病史的患者在接受 fedratinib 治疗期间发生这些事件的风险可能会增加 5 致癌性:Fedratinib 在动物模型中不致癌。4,5 致突变性:Ames 试验中无致突变性。在哺乳动物体外和体内染色体试验中,Fedratinib 不具有致染色体断裂作用。4,5 生育力:在动物研究中,在推荐剂量下,暴露量约为人体预期暴露量的 0.10 倍时,未观察到对雄性或雌性发情周期参数、交配能力、生育力、妊娠率或生殖参数的影响。4,5 目前尚不清楚在推荐剂量下,在暴露量等于或高于人体预期暴露量时,Fedratinib 是否会对生殖参数产生任何影响。怀孕:在动物研究中,在推荐剂量下,在暴露量约为人体预期暴露量的 0.10 倍时,观察到植入后丢失、胎儿体重降低和骨骼变异。育龄妇女应在治疗期间以及最后一次服药后至少一个月内采取有效的避孕措施。4,5 由于药物可能会分泌到乳汁中,因此不建议母乳喂养。女性在治疗期间以及最后一次服药后至少一个月内不应母乳喂养。4,5
摘要:肥大细胞增多症的特征是肥大细胞 (MC) 在各个器官中异常积聚。在大多数患者中,该疾病是由 KIT D816V 突变引起的,导致 KIT 受体激活并随后启动下游信号传导,包括 JAK/STAT 通路。近年来,针对 KIT 的酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 已用于治疗系统性肥大细胞增多症;然而,总体反应率通常不够。在本研究中,我们调查了针对 JAK/STAT 通路是否可能是治疗肥大细胞增多症的一种新方法。使用携带 KIT D816V 突变的人类肥大细胞系和人类原代脐带血衍生的肥大细胞,我们检查了不同 JAK 抑制剂的效果。我们的研究结果表明,JAK 抑制剂 fedratinib 和 gandotinib 降低了 KIT D816V 阳性 MC 系(HMC- 1.2 和 ROSA KIT D816V )的活力、减少增殖并诱导细胞凋亡。相反,芦可替尼、巴瑞替尼、upadacitinib 和 abrocitinib 未影响 MC 功能。fedratinib、gandotinib 和两种 TKI avapritinib 和 midostaurin 的联合治疗比单独使用 TKI 治疗更有效。Fedratinib 还诱导细胞凋亡并增强 TKI 在原发性脐带血衍生 MC 中的疗效。这些结果表明,fedratinib 和 gandotinib(而非本研究中使用的其他 JAK 抑制剂)可以抑制 KIT D816V 突变体和 KIT WT MC 的活力并诱导细胞凋亡并增强 TKI 的作用。这些发现建议探索 fedratinib 和 gandotinib 作为肥大细胞增多症的新治疗选择。
- 与Fedratinib进行比较,由于缺乏公开可用的数据以及在JAK抑制剂 - 不可用的环境中的更大用途•基本案例分析是从美国商业付款人的角度进行的,并假设在30岁的寿命范围内开始,在开始的平均年龄为64.7岁的年龄(对应于95岁的年龄),并为95%的年龄(相对应)•所有成本和3%的折扣率•所有3%的型号•所有3%的折扣率•假定停产的治疗接受蝙蝠;假定蝙蝠中的患者不停止治疗•假定总体存活不通过治疗而变化;假定独立输血(TI)的患者的死亡率低于需要(TR)或输血依赖的患者(TD)•由于parcritinib特异性数据在文献中不可用,因此与Pacritinib的模型输入相关的其他假设在以下一节中描述了概率•临时性•MOMELITION•MOMELITION•MOMABITION•MOMABITION•MOMABITION•MOMABITION MOMABIS估算,并且在试验期之后保持恒定;健康状态实用程序值是从EQ-5D-5L问卷回答(US值集)
Janus 激酶 (JAK) 抑制剂是最近加入到各种炎症性皮肤病治疗药物库中的一种新药物。这些药物通过 JAK 信号转导和转录激活因子 (STAT) 信号通路靶向细胞内转录。许多皮肤自身免疫性疾病是由依赖 JAK-STAT 信号通路的细胞因子介导的。因此,使用 JAK 抑制剂抑制该通路可能是治疗各种炎症性皮肤病的重要策略。目前已知有两代 JAK 抑制剂。第一代是非特异性的,靶向两种或更多种不同类型的 JAK,而第二代 JAK 抑制剂是特异性的,仅靶向一种类型的 JAK。托法替尼、芦可替尼、巴瑞替尼和奥拉替尼是第一代 JAK 抑制剂的例子。 Decernotinib、Peficitinib (ASP015K)、Filgotinib (GLPG0634)、Fedratinib、Momelotinib、Apeficitinib (ASP015K)、Upadacitinib (ABT-494) 和 Lestaurtinib 被视为第二代 JAK 抑制剂。虽然第一代 JAK 抑制剂已用于治疗不同的自身免疫性皮肤病,但第二代 JAK 抑制剂尚未通过其 III 期试验,但有望减少副作用。
Mesa 博士担任梅斯癌症中心的执行主任,该中心是德克萨斯州仅有的四家国家癌症研究所指定的癌症中心之一。Mesa 博士是国际知名的骨髓增生性肿瘤 (MPN) 专家,骨髓增生性肿瘤是一组经常导致白血病的骨髓疾病。他曾担任 100 多项临床试验的首席研究员或联合首席研究员,并共同领导了研究团队,最终 FDA 批准了 4 种药物,包括芦可替尼、fedratinib、ropegylated 干扰素和帕克替尼。Mesa 博士在伊利诺伊大学香槟分校获得核工程和生理学理学学士学位,辅修放射生物物理学和生物工程。他在明尼苏达州罗切斯特的梅奥诊所医学院梅奥研究生院获得医学学位,完成了内科住院医师培训,并完成了血液学/医学肿瘤学的研究员职位。他是美国内科医师学会会员,并获得了美国内科医学委员会的内科和肿瘤内科认证。Mesa 博士曾
Janus激酶(JAK)2抑制剂现在是原发性和继发性髓纤维(MF)治疗性武术的一部分。MF持续缩短生存和生活质量差的患者。同种异体干细胞移植(ASCT)目前是MF中唯一的治疗方式,具有治愈疾病或延长生存的可能性。相比之下,当前的MF药物治疗目标是生活质量,并且不会改变疾病的自然史。在骨髓增生性肿瘤中发现JAK2和其他JAK-STAT激活突变(即CALR和MPL),包括MF在内骨髓增殖。这种非特殊活动导致对宪法症状和脾脏巨大的临床有利影响,因此,食品和药物管理局(FDA)对三种小分子jak抑制剂的批准:ruxolitinib,fedratinib和parcritinib。第四个JAK抑制剂Momelotinib有望很快获得FDA批准,并已被证明可以在减轻MF中输血依赖性贫血方面提供额外的好处。Momelotinib对贫血的有益作用归因于激活素A受体,1型(ACVR1)的抑制作用,最近的信息表明parcritinib具有相似的作用。ACRV1介导SMAD2/3信号传导,这有助于肝素产生和铁限制性红细胞生成。ACRV1介导SMAD2/3信号传导,这有助于肝素产生和铁限制性红细胞生成。靶向ACRV1会在与无效的红细胞生成相关的其他髓样肿瘤中提高治疗前景,例如带有环SIDEROBLASTS或SF3B1突变的骨髓增生性综合征,尤其是那些具有JAK2突变和血栓形成的共表达的肌细胞或SF3B1突变。
Janus激酶(JAK)2抑制剂现在是原发性和继发性髓纤维(MF)治疗性武术的一部分。MF持续缩短生存和生活质量差的患者。同种异体干细胞移植(ASCT)目前是MF中唯一的治疗方式,具有治愈疾病或延长生存的可能性。相比之下,当前的MF药物治疗目标是生活质量,并且不会改变疾病的自然史。在骨髓增生性肿瘤中发现JAK2和其他JAK-STAT激活突变(即CALR和MPL),包括MF在内骨髓增殖。这种非特殊活动导致对宪法症状和脾脏巨大的临床有利影响,因此,食品和药物管理局(FDA)对三种小分子jak抑制剂的批准:ruxolitinib,fedratinib和parcritinib。第四个JAK抑制剂Momelotinib有望很快获得FDA批准,并已被证明可以在减轻MF中输血依赖性贫血方面提供额外的好处。Momelotinib对贫血的有益作用归因于激活素A受体,1型(ACVR1)的抑制作用,最近的信息表明parcritinib具有相似的作用。ACRV1介导SMAD2/3信号传导,这有助于肝素产生和铁限制性红细胞生成。ACRV1介导SMAD2/3信号传导,这有助于肝素产生和铁限制性红细胞生成。靶向ACRV1会在与无效的红细胞生成相关的其他髓样肿瘤中提高治疗前景,例如带有环SIDEROBLASTS或SF3B1突变的骨髓增生性综合征,尤其是那些具有JAK2突变和血栓形成的共表达的肌细胞或SF3B1突变。
对编辑者:骨髓纤维(MF)是费城染色体(BCR :: ABL1) - 阴性骨髓增生性肿瘤,其标志是骨髓中纤维组织的渐进沉积[1]。MF的临床表现通常包括脾肿大,细胞质(例如严重的贫血)和外尿外血液[1]。Janus激酶抑制剂(Jaki)疗法ruxolitinib(Rux)和Fedratinib(FED)在减少脾脏体积和症状改善方面表现出显着的临床效率,但它们可能会诱导治疗相关的贫血和血栓性 - 高层 - 高层 - 高层[2-9]。其他Jaki选项包括Pacritinib(PAC),该选项在2022年获得了FDA批准,用于MF和严重的血小板减少症患者(血小板计数<50×10 9 /L)和Momelotinib(MMB),分别在2023/2024获得FDA和EMA批准,分别是2023/2024的MF和ANEMIA患者。在MF中使用Jakis进行的临床试验总结在参考文献[1]中。国家和国际MF管理的指南;但是,需要适用于日常临床实践的实践指导,尤其是针对患有细胞质细胞减少症或潜在疗法失败的患者。景观更加复杂,可用于MF多种预后工具;因此,临床医生可能会发现疾病的预后挑战和困惑。此外,为了最大程度地提高试验数据的临床适用性,应考虑在现实世界中MF患者人群中资格标准的包容性。认识到这些重要的挑战,建立了一个国际专家共识小组,以为医疗保健专业人员提供最佳实践建议,以补充但不替换现有指南。共识计划是在2023年3月至2023年9月之间进行的,由九个国际血液学专家的指导委员会(SC)领导。该程序利用了修改的Delphi方法; SC在提交给扩展的
1。Arber DA,Orazi A,Hasserjian RP等。髓样肿瘤和急性白血病的国际共识分类:整合形态学,临床和基因组数据。血。2022; 140(11):1200-1228。doi:10.1182/blood.2022015850 2。Mesa RA,Verstovsek S,Cervantes F等。原发性骨髓纤维化(PMF),后多环虫病骨髓纤维化(PV后MF),后必需的血小板性脊髓脑纤维纤维化(POST -ET MF),BLAST PMF(PMF -BP):国际骨髓纤维化研究和治疗的国际工作组对术语的共识(IWG -MRT)。leuk res。2007; 31(6):737-740。 doi:10.1016/j.leukres.2006。 12.002 3。 Passamonti F,Mora B.骨髓纤维化。 血。 2023; 141(16):1954-1970。 doi:10.1182/Blood.2022017423 4。 naymagon L,Mascarenhas J.髓纤维化相关的贫血:当前和新兴的治疗策略。 hemasphere。 2017; 1(1):E1。 doi:10.1097/hs9.0000000000000001 5。 Tefferi A,Lasho TL,Jimma T等。 一千名主要骨髓纤维化患者:蛋黄酱诊所的经验。 Mayo Clin。 2012; 87(1):25-33。 doi:10.1016/j.mayocp.2011.11.001 6。 Tefferi A,Hudgens S,Mesa R等。 使用具有骨髓增生性肿瘤相关的骨髓纤维化和贫血的癌症治疗 - 催化含量的功能评估。 Clin Therapeut。 2014; 36(4):560-566。 doi:10.1016/j.clinthera.2014.02.016 7。 Passamonti F,Cervantes F,Vannucchi AM等。2007; 31(6):737-740。doi:10.1016/j.leukres.2006。12.002 3。Passamonti F,Mora B.骨髓纤维化。血。2023; 141(16):1954-1970。doi:10.1182/Blood.2022017423 4。naymagon L,Mascarenhas J.髓纤维化相关的贫血:当前和新兴的治疗策略。hemasphere。2017; 1(1):E1。 doi:10.1097/hs9.0000000000000001 5。 Tefferi A,Lasho TL,Jimma T等。 一千名主要骨髓纤维化患者:蛋黄酱诊所的经验。 Mayo Clin。 2012; 87(1):25-33。 doi:10.1016/j.mayocp.2011.11.001 6。 Tefferi A,Hudgens S,Mesa R等。 使用具有骨髓增生性肿瘤相关的骨髓纤维化和贫血的癌症治疗 - 催化含量的功能评估。 Clin Therapeut。 2014; 36(4):560-566。 doi:10.1016/j.clinthera.2014.02.016 7。 Passamonti F,Cervantes F,Vannucchi AM等。2017; 1(1):E1。doi:10.1097/hs9.0000000000000001 5。Tefferi A,Lasho TL,Jimma T等。一千名主要骨髓纤维化患者:蛋黄酱诊所的经验。Mayo Clin。 2012; 87(1):25-33。 doi:10.1016/j.mayocp.2011.11.001 6。 Tefferi A,Hudgens S,Mesa R等。 使用具有骨髓增生性肿瘤相关的骨髓纤维化和贫血的癌症治疗 - 催化含量的功能评估。 Clin Therapeut。 2014; 36(4):560-566。 doi:10.1016/j.clinthera.2014.02.016 7。 Passamonti F,Cervantes F,Vannucchi AM等。Mayo Clin。2012; 87(1):25-33。doi:10.1016/j.mayocp.2011.11.001 6。Tefferi A,Hudgens S,Mesa R等。使用具有骨髓增生性肿瘤相关的骨髓纤维化和贫血的癌症治疗 - 催化含量的功能评估。Clin Therapeut。2014; 36(4):560-566。 doi:10.1016/j.clinthera.2014.02.016 7。 Passamonti F,Cervantes F,Vannucchi AM等。2014; 36(4):560-566。doi:10.1016/j.clinthera.2014.02.016 7。Passamonti F,Cervantes F,Vannucchi AM等。一个动态的前进模型,可预测原发性骨髓纤维化的生存:IWG-MRT(骨髓增生性肿瘤研究和治疗国际工作组)的一项研究。血。2010; 115(9):1703-1708。 doi:10.1182/Blood -2009-09-245837 8。 Passamonti F,Giorgino T,Mora B等。 一种临床分子前进模型,可预测Vera后Vera和后基本血小板性脊髓脑纤维化的患者的存活率。 白血病。 2017; 31(12):2726-2731。 doi:10.1038/leu.2017.169 9。 Cervantes F,Dupriez B,Pereira A等。 基于对骨髓纤维化研究和治疗的国际工作组的研究,用于原发性骨髓纤维化的新预后评分系统。 血。 2009; 113(13):2895-2901。 doi:10.1182/Blood -2008-07-170449 10。 Passamonti F,Cervantes F,Vannucchi AM等。 动态定性预后评分系统(DIPSS)预测原发性骨髓纤维化中急性髓样白血病的进展。 血。 2010; 116(15):2857-2858。 doi:10.1182/Blood -2010-06-293415 11。 Vallapureddy RR,Mudieddy M,Penna D等。 1306例主要骨髓纤维化患者的白血病转移:风险因素和预测模型的发展。 血液癌j。 2019; 9(2):12。 doi:10.1038/s41408-019-0175 -y 12。 Mora B,Maffioli M,Rumi E等。 根据贫血的严重程度,骨髓纤维化中爆炸期发生率。 ejhaem。 2023; 4(3):679-689。 doi:10.1002/jha2.745 13。 25777 14。2010; 115(9):1703-1708。doi:10.1182/Blood -2009-09-245837 8。Passamonti F,Giorgino T,Mora B等。一种临床分子前进模型,可预测Vera后Vera和后基本血小板性脊髓脑纤维化的患者的存活率。白血病。2017; 31(12):2726-2731。 doi:10.1038/leu.2017.169 9。 Cervantes F,Dupriez B,Pereira A等。 基于对骨髓纤维化研究和治疗的国际工作组的研究,用于原发性骨髓纤维化的新预后评分系统。 血。 2009; 113(13):2895-2901。 doi:10.1182/Blood -2008-07-170449 10。 Passamonti F,Cervantes F,Vannucchi AM等。 动态定性预后评分系统(DIPSS)预测原发性骨髓纤维化中急性髓样白血病的进展。 血。 2010; 116(15):2857-2858。 doi:10.1182/Blood -2010-06-293415 11。 Vallapureddy RR,Mudieddy M,Penna D等。 1306例主要骨髓纤维化患者的白血病转移:风险因素和预测模型的发展。 血液癌j。 2019; 9(2):12。 doi:10.1038/s41408-019-0175 -y 12。 Mora B,Maffioli M,Rumi E等。 根据贫血的严重程度,骨髓纤维化中爆炸期发生率。 ejhaem。 2023; 4(3):679-689。 doi:10.1002/jha2.745 13。 25777 14。2017; 31(12):2726-2731。doi:10.1038/leu.2017.169 9。Cervantes F,Dupriez B,Pereira A等。基于对骨髓纤维化研究和治疗的国际工作组的研究,用于原发性骨髓纤维化的新预后评分系统。血。2009; 113(13):2895-2901。 doi:10.1182/Blood -2008-07-170449 10。 Passamonti F,Cervantes F,Vannucchi AM等。 动态定性预后评分系统(DIPSS)预测原发性骨髓纤维化中急性髓样白血病的进展。 血。 2010; 116(15):2857-2858。 doi:10.1182/Blood -2010-06-293415 11。 Vallapureddy RR,Mudieddy M,Penna D等。 1306例主要骨髓纤维化患者的白血病转移:风险因素和预测模型的发展。 血液癌j。 2019; 9(2):12。 doi:10.1038/s41408-019-0175 -y 12。 Mora B,Maffioli M,Rumi E等。 根据贫血的严重程度,骨髓纤维化中爆炸期发生率。 ejhaem。 2023; 4(3):679-689。 doi:10.1002/jha2.745 13。 25777 14。2009; 113(13):2895-2901。doi:10.1182/Blood -2008-07-170449 10。Passamonti F,Cervantes F,Vannucchi AM等。动态定性预后评分系统(DIPSS)预测原发性骨髓纤维化中急性髓样白血病的进展。血。2010; 116(15):2857-2858。doi:10.1182/Blood -2010-06-293415 11。Vallapureddy RR,Mudieddy M,Penna D等。1306例主要骨髓纤维化患者的白血病转移:风险因素和预测模型的发展。血液癌j。 2019; 9(2):12。 doi:10.1038/s41408-019-0175 -y 12。 Mora B,Maffioli M,Rumi E等。 根据贫血的严重程度,骨髓纤维化中爆炸期发生率。 ejhaem。 2023; 4(3):679-689。 doi:10.1002/jha2.745 13。 25777 14。血液癌j。2019; 9(2):12。 doi:10.1038/s41408-019-0175 -y 12。Mora B,Maffioli M,Rumi E等。 根据贫血的严重程度,骨髓纤维化中爆炸期发生率。 ejhaem。 2023; 4(3):679-689。 doi:10.1002/jha2.745 13。 25777 14。Mora B,Maffioli M,Rumi E等。根据贫血的严重程度,骨髓纤维化中爆炸期发生率。ejhaem。2023; 4(3):679-689。doi:10.1002/jha2.745 13。25777 14。Harrison CN,Schaap N,Vannucchi AM等。 fedratinib先前用ruxolitinib治疗的骨髓纤维化患者:对Jakarta2研究的最新分析,使用严格的rux-Olitinib衰竭标准进行了严格的标准。 am j hematol。 2020; 95(6):594-603。 doi:10.1002/ajh。 Palandri F,Palumbo GA,Bonifacio M等。 基线因子对鲁辛尼的反应:408例骨髓纤维化患者的独立研究。 oncotarget。 2017; 8(45):79073-79086。 doi:10.18632/oncotarget.18674 15。 Harrison C,Kiladjian JJ,Al -Ali HK等。 jak抑制rux-Olitinib与最佳可用骨髓纤维化疗法的抑制作用。 n Engl J Med。 2012; 366(9):787-798。 doi:10.1056/nejmoa1110556Harrison CN,Schaap N,Vannucchi AM等。fedratinib先前用ruxolitinib治疗的骨髓纤维化患者:对Jakarta2研究的最新分析,使用严格的rux-Olitinib衰竭标准进行了严格的标准。am j hematol。2020; 95(6):594-603。doi:10.1002/ajh。Palandri F,Palumbo GA,Bonifacio M等。基线因子对鲁辛尼的反应:408例骨髓纤维化患者的独立研究。oncotarget。2017; 8(45):79073-79086。 doi:10.18632/oncotarget.18674 15。 Harrison C,Kiladjian JJ,Al -Ali HK等。 jak抑制rux-Olitinib与最佳可用骨髓纤维化疗法的抑制作用。 n Engl J Med。 2012; 366(9):787-798。 doi:10.1056/nejmoa11105562017; 8(45):79073-79086。doi:10.18632/oncotarget.18674 15。Harrison C,Kiladjian JJ,Al -Ali HK等。 jak抑制rux-Olitinib与最佳可用骨髓纤维化疗法的抑制作用。 n Engl J Med。 2012; 366(9):787-798。 doi:10.1056/nejmoa1110556Harrison C,Kiladjian JJ,Al -Ali HK等。jak抑制rux-Olitinib与最佳可用骨髓纤维化疗法的抑制作用。n Engl J Med。2012; 366(9):787-798。 doi:10.1056/nejmoa11105562012; 366(9):787-798。doi:10.1056/nejmoa1110556