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vemurafenib激活Sonic刺猬途径并促进甲状腺癌干细胞自我更新
B-RAF激酶抑制剂，例如vemurafenib（PLX4032）和dabrafenib对BRAF氧化甲状腺癌的治疗功效有限。癌症干细胞（CSC）在肿瘤复发，耐药性和转移中起重要作用。CSC是否在抑制B-RAF激酶抑制剂的抗肿瘤活性中发挥作用仍然未知。在这里，我们报告说，vemurafenib（PLX4032）在两种间隙性甲状腺癌细胞系中引起了几种相关基因的表达，包括Gli1，Snail，BMI1和Sox2，SW1736和8505C，但在A375细胞中降低了A375细胞的表达，A375细胞的表达，A375细胞中，A375细胞的表达。PLX4032促进了甲状腺癌干细胞自我更新，这是醛醛脱氢酶阳性细胞和甲状腺酸盐数量增加所证明的。从机械上讲，PLX4032激活了通过HER3激活PI-3和有丝分裂原激活的蛋白激酶途径，以交叉激活Gli1（Sonic Hedgehog（SHH）途径的转录因子）。gant61是一种特异性GLI1的抑制剂，阻止了在PLX4032处理的甲状腺癌细胞的体外和体内在两种甲状腺癌异种移植模型中的表达。gant61仅处理弱抑制了SW1736肿瘤的生长，但在组合使用时会增强PLX4032的抗肿瘤活性。我们的研究提供了有关甲状腺癌如何对B-RAF激酶抑制剂反应较差的机械见解，并表明将B-RAF和SHH途径组合起来可能会克服甲状腺癌耐药性。
COLUMBUS-AD：恩科拉非尼 + 比尼替尼辅助治疗切除的 IIB/IIC 期 BRAF V600 突变黑色素瘤的 III 期研究
1 澳大利亚黑色素瘤研究所、悉尼大学和皇家阿尔弗雷德王子医院，40 Rocklands Road Wollstonecraft, Sydney 2065, NSW, Australia 2 皮肤科、大学医院 (UKSH)，Arnold-Heller-Straße 3, 24105, Kiel, Germany 3 澳大利亚黑色素瘤研究所、悉尼大学、Mater & Royal North Shore Hospitals，40 Rocklands Road Wollstonecraft, Sydney 2065, NSW, Australia 4 佩鲁贾大学、Ospedale Santa Maria della Misericordia、Piazzale Giorgio Menghini, 3, 06129, Perugia, Italy 5 EORTC 总部、Avenue Emmanuel Mounier 83 / 11, 1200, Brussels, Belgium 6 Pierre Fabre、医疗和患者/消费者部门、33 avenue Emile Zola, 92100,法国布洛涅-比扬古 7 法国朗格拉德皮埃尔法布尔医疗与患者/消费者部门 8 英国克里斯蒂 NHS 基金会信托，威姆斯洛路，曼彻斯特 M20 4BX 9 荷兰乌得勒支海德堡大道 100 号乌得勒支大学医学中心，邮编 3584 CX 10 慕尼黑综合癌症中心，慕尼黑工业大学和路德维希马克西米利安大学，邮编 81377 慕尼黑，德国 *通讯作者：电话：+61 299 117 200；alexander.vanakkooi@melanoma.org.au ‡ 作者贡献相同
encorafenib＆binimetinib 1 of 7
•病毒学筛查：所有引用全身性抗癌治疗的新患者均应针对乙型肝炎和C进行筛查，并在治疗开始前进行了审查。先前未测试的患者也应筛查丙型肝炎和C。在个人风险评估和临床医生酌情下，将进行进一步的病毒学筛查。•ECG和ECHO或MUGA在周期1之前，并在周期2之前重复。，如果临床指示，则每3个月或更频繁地重复一次。•U＆E，在基线和每个周期中包括CK，Ca 2+和Mg 2+。•FBC基线和每个周期。•LFTS基线和每个周期持续6个月，然后如临床上所示。•BP基线和每个周期。•QT延长的危险因素应在开始治疗之前受到控制。•应在每次访问时评估患者的视觉障碍症状（见下文）。•在开始治疗之前，应在治疗中进行每2个月的治疗，并在停用组合后长达6个月进行皮肤病学评估。肝损伤：•在轻度肝损伤患者中使用Encorafenib并谨慎使用（Child-Pugh A类），建议将剂量降低至300mg OD。由于缺乏数据，不建议在中度至重度肝损伤（Child-Pugh类B＆C）中使用。•轻度肝损伤中的双米替尼无需调整剂量。无轻度至中度肾功能不全。•在肾功能障碍中无需减少二米替尼的剂量。仅建议作为双重疗法给予双米替尼，由于这些患者的Encorafenib不合适，因此不应在中度至重度肝损伤中给予双米替尼。肾功能不全：•Encorafenib仅应在严重的肾功能障碍（<30ml/min）的临床医生酌情下使用，没有可用的数据。剂量修饰和干扰以管理不良反应：•如果发生与治疗相关的毒性，则应同时减少，中断或中断，eNcorafenib和Binimetinib应同时减少剂量。例外是：
4111-结直肠转移性西妥昔单抗和恩科拉非尼
剂量调整的证据有限，eviQ 上的建议仅供参考。他们通常是保守的，强调安全。任何剂量调整都应基于临床判断和个体患者的情况，包括但不限于治疗意图（治愈性与姑息性）、抗癌方案（单一疗法与联合疗法与化疗与免疫疗法）、癌症生物学（部位、大小、突变、转移）、其他治疗相关副作用、其他合并症、体能状态和患者偏好。建议的剂量调整基于临床试验结果、产品信息、已发布的指南和参考委员会共识。除非另有说明，否则剂量减少适用于每个单独的剂量，而不适用于总天数或治疗周期持续时间。除非另有说明，否则非血液学分级基于不良事件通用术语标准 (CTCAE)。肾脏和肝脏的剂量调整已尽可能标准化。有关更多信息，请参阅剂量注意事项和免责声明。
2023; 14(9): 1592-1604. doi: 10.7150/jca.83853 研究论文早期联合 SHP2 靶向治疗可逆转维莫非尼在甲状腺癌中的治疗耐药性
BRAFV600E 突变是甲状腺癌中最常见的致癌突变，提示甲状腺癌是一种侵袭性亚型且预后不良。BRAFV600E 的选择性抑制剂维莫非尼可能对包括甲状腺癌在内的多种癌症具有治疗作用。然而，由于 MAPK/ERK 和 PI3K/AKT 通路的反馈激活，药物耐药性的普遍性仍然是一个挑战。在使用维莫非尼治疗甲状腺癌细胞时，我们检测到 MAPK/ERK 信号通路的重新激活，这是由于 ERK 磷酸化的负反馈释放了多种受体酪氨酸激酶 (RTK)。SHP2 是 RTK 信号通路下游的重要靶蛋白。研究发现，通过敲低 SHP2 或使用 SHP2 抑制剂 (SHP099) 来降低 SHP2 水平可显著提高 BRAFV600E 突变甲状腺癌细胞对维莫非尼的早期敏感性，并逆转其对维莫非尼的晚期耐药性。总体而言，我们的研究结果表明，阻断 SHP2 可逆转 RTK 激活引起的 MAPK/ERK 信号通路重新激活，并提高甲状腺癌对维莫非尼的敏感性，这对基于机制的早期联合治疗甲状腺癌的策略具有潜在意义。
水合的机制诱导了僵硬和随后的聚酰胺气凝胶的塑性
介孔聚酰胺（PA）气凝胶在化学结构上与杜邦的凯夫拉尔（Kevlar）相似，是一种在空域应用中测试的先进的热绝缘材料。不幸的是，整体气瓶很容易吸收湿度（从潮湿的空气中），从而极大地改变了其机械性能。PA气门的抗压强度在水含量增加时首先增加，但随后在额外的水合后会降低。为了为这种非单调变化提供连贯的解释，气凝胶是逐步进行的，其水合机制通过多尺度实验表征阐明。通过固态和液态核磁共振（NMR）光谱研究分子结构，并在每个平衡水合状态下通过小角度中子散射（SAN）进行形态。重建了分子水平和纳米体系结构中的物理化学变化。第一个水分子结合了Pa大分子的分子间H键网的空缺，从而增强了该网络并引起一致的形态变化，从而导致了整体的巨镜。其他水破坏了大分子的原始H键网络，这会导致其增加的节段运动，这标志着空心骨架的纳米化纤维部分溶解的开始。这最终使整体塑造。
泛 RAF 抑制剂托沃拉非尼的 1 期研究......
摘要目的 BRAF 和 NRAS 的基因组变异是恶性黑色素瘤和其他实体瘤的致癌驱动因素。托沃拉非尼是一种在研的口服、选择性、中枢神经系统渗透性、小分子 II 型泛 RAF 抑制剂。这项首次用于人体的 1 期研究探讨了托沃拉非尼的安全性和抗肿瘤活性。方法这项针对复发或难治性晚期实体瘤成年患者的两部分研究包括剂量递增期和剂量扩展期，包括分子定义的黑色素瘤患者群。主要目标是评估每隔一天 (Q2D) 或每周 (QW) 一次给药的托沃拉非尼的安全性，并确定这些方案的最大耐受剂量和推荐的 2 期剂量 (RP2D)。次要目标包括评估抗肿瘤活性和托沃拉非尼药代动力学。结果 149 名患者（Q2D n = 110，QW n = 39）接受了托沃拉非尼治疗。托沃拉非尼的 RP2D 定义为 200 mg Q2D 或 600 mg QW。在剂量扩展阶段，Q2D 队列中的 80 名患者中有 58 名（73%）和 QW 队列中的 19 名患者中有 9 名（47%）出现 ≥ 3 级不良事件。总体而言，最常见的不良事件是贫血（14 名患者，14%）和斑丘疹（8 名患者，8%）。在 Q2D 扩展阶段，68 名可评估患者中有 10 名（15%）出现反应，包括 16 名（50%）未使用过 RAF 和 MEK 抑制剂的 BRAF 突变阳性黑色素瘤患者中的 8 名。在 QW 剂量扩展阶段，17 名可评估的 NRAS 突变阳性黑色素瘤患者未接受过 RAF 和 MEK 抑制剂治疗，未出现反应；9 名患者 (53%) 的最佳反应为病情稳定。400-800 毫克剂量范围内，QW 剂量给药与体循环中托沃拉非尼的最小蓄积相关。结论两种方案的安全性均可接受，未来临床研究首选 RP2D 600 毫克 QW 剂量。托沃拉非尼在 BRAF 突变黑色素瘤中的抗肿瘤活性很有希望，值得在多种环境中继续进行临床开发。ClinicalTrials.gov 标识符 NCT01425008。
PAN -RAF抑制剂Tovorafenib患者的1阶段研究...
BRAF和NRA的抽象目的基因组改变是恶性黑色素瘤和其他实体瘤中的致癌驱动因素。Tovorafenib是一种研究，口服，选择性，CNS-PENETRANT，小分子，II型PAN-RAF抑制剂。这项第一个人类1期研究探讨了Tovorafenib的安全性和抗肿瘤活性。方法对复发或难治性晚期实体瘤的成年患者进行了两部分研究，包括剂量升级阶段和剂量扩张阶段，包括分子定义的黑色素瘤患者。主要目标是每隔一天（Q2D）或每周一次（QW）评估一次Tovorafenib的安全性，并在这些时间表上确定最大耐受性和建议的2阶段剂量（RP2D）。次要目标包括评估抗肿瘤活性和Tovorafenib药代动力学。对149例患者进行了tovorafenib的结果（Q2d n = 110，QW n = 39）。Tovorafenib的RP2D定义为200 mg Q2d或600 mg QW。在剂量扩张阶段，Q2D队列中的80名患者中有58例（73％），QW队列中的19名患者中有9名（47％）发生≥3级不良事件。这些总体中最常见的是贫血（14例，14％）和丘疹性皮疹（8例患者，8％）。在Q2D扩张阶段的68名可评估患者中，有10例（15％）在16例（50％）BRAF突变阳性黑色素瘤中的16例患者中有10例（15％）的反应，其中包括RAF和MEK抑制剂。在QW剂量扩张阶段，NRAS突变阳性黑色素瘤对RAF和MEK抑制剂的可评估患者没有反应。 9名患者（53％）对稳定疾病的反应最佳。QW剂量给药与Tovorafenib在400-800 mg的全身循环中的最小积累有关。结论两种时间表的安全性均可接受，QW以600 mg QW的RP2D剂量为将来的临床研究首选。Tovorafenib在BRAF突变的黑色素瘤中的抗肿瘤活性是有希望的，并且在多种环境中持续临床发育是合理的。clinicaltrials.gov标识符NCT01425008。
达拉非尼-帕比司他盐：提高 BRAF 黑色素瘤细胞的溶解速度和抑制作用
摘要：组蛋白去乙酰化酶抑制剂 (HDACi) 帕比司他 (PAN) 和 b-快速加速纤维肉瘤 (BRAF) 抑制剂达拉非尼 (DBF) 的药物 - 药物盐共晶体的共结晶，得到双药物盐的单晶体，该单晶体由 12 元环结构中离子化的帕比司他铵供体和达拉非尼磺酰胺阴离子受体之间的 N + - H ··· O 和 N + - H ··· N - 氢键稳定。与水性酸性介质中的单个药物相比，通过盐组合可实现两种药物的更快溶解速度。在胃液 pH 1.2（0.1 N HCl）下，在 T max 小于 20 分钟时，溶出速率的峰值浓度（C max）为：PAN 约 310 mg cm − 2 min − 1，DBF 约 240 mg cm − 2 min − 1，而纯药物的溶出值分别为 10 和 80 mg cm − 2 min − 1。在 BRAF V600E 黑色素瘤细胞 Sk-Mel28 中分析了新型快速溶解盐 DBF − · PAN +。与单独的 PAN（45.3 ± 12.0 nM）相比，DBF − · PAN + 将剂量反应从微摩尔浓度降低到纳摩尔浓度，并将 IC 50（21.9 ± 7.2 nM）降低了一半。黑色素瘤细胞的溶解度增强和存活率降低表明新型 DBF − · PAN + 盐在临床评估中具有潜力。
双重阻断的抗肿瘤功效与Encorafenib s ...
摘要◥目的：encorafenibþcetuximab（EÞC）是化学杂志BRAF V600E转移性结直肠癌（MCRC）的有效治疗选择。但是，需要改善这种分子靶向疗法的效率，并评估适用于MCRC患者未经治疗的BRAF V600E的方案。实验设计：我们使用BRAF V600E MCRC肿瘤异种移植物进行了一系列体内研究。小鼠被随机地接受5-氟尿嘧啶（5-FU），伊立替康或奥沙利铂治疗方案（folfiri或folfox），（eÞC）或组合。患者接受了长期治疗，直到疾病进展为止，并采用用于模仿维持疗法的疾病策略。转换变化。结果：与二线相比，folfiri或eÞC的抗肿瘤活性是第一线治疗，并且在细胞毒性方案和靶向