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瞄准伊斯顿中心的靶心僵尸蛋白
在这里，我们重点介绍一个合作项目，旨在开发阿尔茨海默病和帕金森病的新疗法。这项计划得到了 Jim 和 Phyllis Easton 的慷慨捐赠，他们在 Easton 公司和各种体育计划中都有组建成功团队的历史，包括对射箭和奥运会以及加州大学洛杉矶分校田径运动的国内和国际支持。Easton 家族创立并继续支持 Mary S. Easton 阿尔茨海默病中心，以鼓励校园内多个实验室之间的跨学科合作和团队合作，并促进对神经退行性疾病的理解和治疗的创新突破。我们试图设计和测试一种针对导致阿尔茨海默病、帕金森病和各种其他神经系统疾病（统称为“蛋白质病”）的畸形或错误折叠蛋白质的药物。虽然每种疾病都涉及独特的畸形蛋白质，但所有疾病都具有形成细长链或“淀粉样纤维”的共同特征。像僵尸一样，它们将正常蛋白质转化为新的僵尸样纤维，这一过程称为“播种”。然后纤维从一个神经细胞扩散到另一个神经细胞，随着疾病的进展，不可逆转地破坏电路。三个合作团队牵头开展了这个项目。加州大学洛杉矶分校分子生物学研究所的首席结构和计算生物学家 David S. Eisenberg 博士带领他的团队确定了蛋白质结构中的关键毒性区域，并设计了针对这些区域的药物，以减缓或逆转毒性纤维的形成和扩散。加州大学洛杉矶分校神经病理学核心中心的 Harry Vinters 博士及其团队使用了
- 神经和实验神经科学杂志
淀粉样蛋白与三种主要疾病有关：患有阿尔茨海默氏病的Aβ，患有帕金森氏病的α-鼻核蛋白和2型糖尿病的氨基蛋白（又名IAPP）。这些淀粉样蛋白均形成可溶性低聚物，原纤维和跨膜离子通道。尽管已经确定了一些原纤维结构，但对毒性可溶性寡聚物和跨膜组件的结构的了解少得多。多态性是主要障碍。淀粉样蛋白组件是动态的。有时它们是无序的，形成组件的肽的数量通常会变化，即使它们的二级结构随时间和环境变化，而且通常同时存在多种形式。我们不知道哪些组件是至关重要的，哪些是致病性的。我们的团队试图通过开发突触核蛋白和β的原子尺度模型来填补这一空白。仅Aβ42同工型形成神经元中的离散通道。 GM1神经节剂增强了其毒性，这些神经节蛋白包括我们最新一代的β-桶模型。 我们的模型具有径向和通常的P2对称性，只有一个或两个肽构象。限制了可能的结构数量的约束。 它们与公认的β-桶结构理论一致，许多NMR，显微镜，生物物理和生化研究以及既定的分子建模原理和技术。 可行模型的数量很大，因为存在许多不同的组件。仅Aβ42同工型形成神经元中的离散通道。GM1神经节剂增强了其毒性，这些神经节蛋白包括我们最新一代的β-桶模型。我们的模型具有径向和通常的P2对称性，只有一个或两个肽构象。限制了可能的结构数量的约束。它们与公认的β-桶结构理论一致，许多NMR，显微镜，生物物理和生化研究以及既定的分子建模原理和技术。可行模型的数量很大，因为存在许多不同的组件。此外，我们正在建模Aβ42和α-突触核蛋白如何通过周围的突触传播过程中参与突触传播过程中融合孔的形成，并在周围的Snare Syn Aptotagmins施加膜张力并在复合物中进行复杂时大量扩展。
经胆管素心脏淀粉样变性
摘要经硫代蛋白心脏淀粉样变性（ATTR-CA）是全球越来越认识的心力衰竭（HF）和死亡率的原因。非侵入性诊断的进步，再加上有效治疗的发展，已将Attr-CA从一种罕见且不可治疗的疾病转变为临床医生每天应考虑的相对普遍的疾病。淀粉样蛋白原纤维形成是由于野生型机制（attrwt）淀粉样变性（非遗传形式）或变异attrv Attrv（Attrv）淀粉样蛋白（遗传形式）中均质型淀粉样蛋白（非遗传形式）中与年龄相关的突变引起的。在美国的纵向大规模研究表明，在当代时代，心脏淀粉样变性的发生率为每10万17 000，这是从先前的每10万估计值为0.5估计中增加，这几乎可以肯定是由于误诊造成的，并且被低估了。心脏受累的存在和程度是ATTRWT和ATTRV淀粉样变性中死亡率的主要原因，可以在高达15％的患者中鉴定出患有HF的15％的HF患者，并保留了射血分数。相关的特征，例如腕管综合征，可以在几年的发展中发展，并且可以用作早期疾病标志物。超声心动图和心脏磁共振引起对疾病的怀疑，并可能在心肌水平上提供治疗反应标记，例如细胞外体积量化。带有“骨”示踪剂以及生化测试的放射性核素闪烁显像可以将其与轻链淀粉样变性区分开。现在可以使用能够减慢或停止ATTR-CA进展并增加存活率的疗法。现在可以使用能够减慢或停止ATTR-CA进展并增加存活率的疗法。在这种不断发展的情况下，早期疾病识别对于从治疗中获得最大的好处至关重要。
帕金森氏病风险的发育起源
流行病学研究表明，暴露于有机氯农药二甲蛋白与帕金森氏病（PD）的风险增加有关。动物研究支持α-突触核蛋白预形的原纤维（α -Syn PFF）与成年雄性C57BL/6小鼠中的α-突触核蛋白预先形成的原纤维（α -Syn PFF）和MPTP模型之间的神经元易感性之间的联系。在先前的研究中，我们表明发育性二旋蛋白的暴露与与多巴胺能神经元发展和维持在12周大的基因内的DNA修饰的性别变化有关。在这里，我们使用捕获杂交 - 与自定义诱饵进行了捕获，以在多个时间点（出生，6周，12周和36周龄）询问先前鉴定基因的整个遗传基因座的DNA修饰。我们在每个时间点确定了对神经发育重要的途径的DNA修饰的变化，这在很大程度上与神经发育重要的途径相关，这可能与早期神经发育的关键步骤相关，多巴胺能神经元分化，突发发生，突触，突触可塑性和Glial-neuron相互作用。尽管大量的年龄特异性DNA修饰，但纵向分析确定了少数DMC，具有二杆蛋白诱导的表观遗传衰老的偏转。这些结果的性别特异性增加了证据表明，对与PD相关的暴露的性别针对性的反应可能在疾病中可能存在性别特定的差异。总体而言，这些数据支持这样的观念：发育性二甲蛋白的暴露会导致表观遗传模式的变化，这些模式在暴露期间持续存在并破坏关键的神经发育途径，从而影响包括PD在内的晚期生命疾病的风险。
纳米纤维素高级材料的表面和界面工程
设计的纳米复合材料传统上被称为木材，其构建块（细胞）被扩展的纤维素链的难以置信的强度和僵硬的纳米级纤维增强，这些纤维素链的纤维纤维被称为纤维素基本原纤维或微纤维（3-5 nm宽）（3-5 nm宽），并在其上（3-5 nm宽），并将其捆成（15-50 nm宽）（1.5-50 nm宽）。[3,4-7]这些原纤维是高度结晶的，其拉伸强度（σ）为2-7.7 GPa，≈140gpa的晶体弹性模量（E）和≈1.6g cm-cm-cm-3的降低（ρ）。[8]要将其概述置于透视上，它们在机械上与凯夫拉尔（Kevlar）相媲美，大约七倍强，但比钢重五倍，并且其热膨胀较低（见表1）。这些奇妙的天然纳米材料无处不在，可在所有木本和非木质植物以及其他来源（例如细菌，藻类和海洋动物膜中膜）中发现。[7,9–11]此外，它们易于提取，可生物降解，可再生和碳中性。因此，在21世纪初期，纳米级纤维素原纤维受到了广泛的关注，以制造过环友好，轻巧和健壮的（复合）伴侣，相关主题可能构成了木纳米技术学最成熟的研究。纳米级纤维素原纤维被提取的纳米纤维素原纤维，而不论cel-lulosic源具有两种通用形式。[7,11,12]第一种原纤维形式是半晶体，通常宽3-50 nm，长约1–3 µm，具有较高的纵横比和柔韧性，称为纤维素纳米纤维或纳米纤维（CNF）。通常，CNF是由木质纤维素材料（即木材和植物 - 颗粒形式）产生的。
用于预测淀粉样蛋白共聚集的生物信息学工具
Stanislav A. Bondarev 1*，Maya V. Uspenskaya 2，JérémyLeclercq3，ThéoFalgarone3，Galina A. Zhouravleva 1和Andrey V. Kajava 3* 1 1 2 197101年，圣彼得堡生物工程ITMO大学研究所，俄罗斯联合会，3中心，Recherche En Biologie Cellulaie de Montpellier，CNRS，CNRS，MontpellierUniversité，Montpellier，34293，法国 *在这些原纤维中，每个多肽链都采用相同的含二含量的构象，并且这些链以平行和内寄存器的方式堆叠。在过去的几年中，关于不同淀粉样蛋白蛋白的共聚集的大量数据已经积累了大量数据。在已知的聚集示例中是不同酵母菌蛋白和人类蛋白RIP1和RIP3的杂聚集物。由于共聚集与功能性淀粉样蛋白的淀粉样蛋白的感染性和分子机制等重要现象有关，因此我们在更多细节中分析了其结构方面。在同一淀粉样纤维中，不同蛋白质的轴向堆叠是最常见的聚集类型之一。通过使用基于淀粉样蛋白增长尖端的结构相似性的方法，我们开发了一种计算方法来预测能够通过轴向堆积相互相互作用的淀粉样蛋白生成 -ark结构。此外，我们编制了一个数据集，该数据集由26对具有或无能力共聚集的蛋白质对组成。我们利用此数据集测试和完善我们的算法。开发的方法为多种应用开辟了一种方法，包括鉴定能够触发人类淀粉样变性的微生物蛋白。amylocomp可在网站上找到：https：//bioinfo.crbm.cnrs.fr/index.php?route = tools&tool = 30。
可视化鼠大脑中tau病理的原位分子结构
Hana Nedozrálová 1 , Pavel Křepelka 1 , Muhammad Khalid Muhammadi 2 , Žilka Norbert Žilka 2 , Jozef Hritz 1 1 Central European Institute of Technology, Masaryk University, Brno, Czech Republic, 2 Institute of Neuroimmunology, Slovak Academy of Science, Bratislava, Slovakia Background包括。旨在使病理tau蛋白聚集体的积累是许多神经退行性疾病的标志，包括阿尔茨海默氏病。神经元中错误折叠的tau的积累是有毒的，它破坏了细胞生理学，导致神经元死亡和tau在整个大脑中的传播。TAU病理的影响包括轴突运输，线粒体和溶酶体功能障碍以及突触变性。 尽管在理解tau病理学方面取得了进步，但最初的tau错误折叠，原纤维形成，跨连接的神经元的病理传播以及随后在单个神经元水平上的细胞毒性仍然不清楚。 我们的目的是直接在鼠类鼠模型的玻璃化脑组织中可视化分子结构的病理变化。 可视化天然超微结构的方法我们使用玻璃化的新鲜大脑而无需染色或固定。 我们将以低温为中心的离子束铣削（FIB）和生物对比度扫描电子显微镜（SEM）与羊角层上的冷冻电子层析成像（Cryo-ET）结合在一起。 Helios Hydra V显微镜的冷冻等离子体-FIB/SEM设置允许对非染色的玻璃体水合生物样品进行成像，在纳米分辨率中具有高生物学对比度的非染色玻璃化水合生物样品，允许体积成像覆盖比冷冻-ET中使用的典型lamella更宽的面积。TAU病理的影响包括轴突运输，线粒体和溶酶体功能障碍以及突触变性。尽管在理解tau病理学方面取得了进步，但最初的tau错误折叠，原纤维形成，跨连接的神经元的病理传播以及随后在单个神经元水平上的细胞毒性仍然不清楚。我们的目的是直接在鼠类鼠模型的玻璃化脑组织中可视化分子结构的病理变化。可视化天然超微结构的方法我们使用玻璃化的新鲜大脑而无需染色或固定。我们将以低温为中心的离子束铣削（FIB）和生物对比度扫描电子显微镜（SEM）与羊角层上的冷冻电子层析成像（Cryo-ET）结合在一起。Helios Hydra V显微镜的冷冻等离子体-FIB/SEM设置允许对非染色的玻璃体水合生物样品进行成像，在纳米分辨率中具有高生物学对比度的非染色玻璃化水合生物样品，允许体积成像覆盖比冷冻-ET中使用的典型lamella更宽的面积。导致此海报，我们介绍了原位可视化工作流程，并展示了初步的生物对比冷冻式纤维/SEM/SEM图像以及受tauopathy影响的鼠大脑组织的层状。结论我们表明，新型的生物对比度冷冻质量fib/sem成像工作流程可用于无需化学固定的病理组织的超微结构表征，并且与lamella callout和situ Cryo-et的结合为揭示神经变性细胞的细节提供了出色的工具。承认这项工作已获得捷克科学基金会（22-15175i）的资金。我们承认Cero-Electron显微镜和层析成像核心设施CIISB的CEITEC MU，指导CZ Center，由Meys CR（LM2023042）和欧洲区域发展基金会“ UP CIISB”（No.cz.02.1.01/0.0/0.0/18_046/0015974）。
由功能化蛋白质原纤维制成的可水处理的生物塑料薄膜
功能材料。从这个方面来看，开发可扩展的方法来修改蛋白质的性质非常重要。蛋白质在材料科学中应用的一个有趣平台是淀粉样蛋白和淀粉样蛋白原纤维。此类原纤维是高度各向异性的物体，通常直径为 5-10 纳米，长度在微米范围内，[6] 其详细结构取决于特定蛋白质和原纤维化条件。[7] 原纤维由含有延伸 β 片层的原丝构成，这会导致形成染料可结合的疏水沟。虽然体内形成的淀粉样蛋白原纤维与多种疾病有关，包括阿尔茨海默病和帕金森病，[8] 但近年来已发现一系列功能性淀粉样蛋白，生物体将淀粉样蛋白用于建设性目的。 [8] 此类功能性淀粉样蛋白可为新型材料的开发提供灵感，最近，人们利用转基因大肠杆菌 ( E. coli ) 来制备可用作生物塑料的生物膜。[9] 此外，与疾病无关的蛋白质可以在体外形成原纤维，从而产生所谓的淀粉样原纤维。[10] 在下文中，我们将此类材料称为蛋白质纳米原纤维 ( PNF )。PNF 可以由多种蛋白质形成，其中许多蛋白质可大量获得且成本低廉（例如来自植物资源或工业侧流）。[11] 本文采用鸡蛋清溶菌酶 ( HEWL ) 作为蛋白质来源。HEWL 可大量获得（作为食品添加剂 E1105），而且成本相对较低。通过加热酸性 HEWL 水溶液，蛋白质很容易转化为溶菌酶 PNF，[10c,d] 下文缩写为 LPNF。由于其高长宽比，PNF 显示出一系列有趣的固有结构特性，例如极易形成凝胶或液晶相。[12] 一个众所周知的挑战是，当 PNF 组装成薄膜等宏观材料时，它们往往很脆。[13] 因此，最近一个有趣的发展是证明通过在聚乙烯醇 (PVA) 和/或甘油 (GLY) 存在下形成 PNF（源自植物蛋白或食物蛋白），可以制备具有坚固机械性能的可生物降解薄膜。[14] 此外，用发光分子功能化的 PNF 可以与 PVA 和 GLY 混合以形成独立的 LED 涂层。 [15] PNF 通常表现出新兴的光学特性，例如固有荧光和增加的双光子吸收。[16] 然而，为了充分利用 PNF 在光学应用方面的潜力，通常需要用有机荧光团对 PNF 进行功能化。[17] 大多数现成的有机荧光团都具有
ORS 2025年会议论文编号190
凯利·奥特（Kelly Ott）1，迈克尔·弗里德曼（Michael Friedman）1，杰西卡·威廉姆森（Jessica Williamson）1，亨利·多纳休（Henry Donahue）1，詹妮弗·普策（Jennifer Puetzer）1,2个生物医学工程和2个骨科外科，弗吉尼亚州英联邦，弗吉尼亚州里士满大学，弗吉尼亚州里士满大学，美国弗吉尼亚州，电子邮件：ottkr@vcu.edu.eedu nifors the Donahue（N），Jennifer Puetzer（N）简介：等级胶原蛋白纤维是肌腱和韧带中强度和功能的主要来源。机械提示对于这些纤维和组织的健康和维持至关重要。1,2进一步的机械负载的废除或减少会显着减少肌腱力学； 2-4然而，确切的机制在很大程度上未知。对肌腱中卸载的细胞反应的更好理解是必要的，以防止诸如卧床等不活动的有害影响，减少长期太空旅行期间的肌腱变性，并在受伤后制定更好的康复方案。2,3,5此外，有必要调查肌腱对废药的反应是否有所不同。虽然在肌肉和骨骼中对废物的影响进行了充分的研究，但肌腱中卸载的作用的研究较少。5大多数关于肌腱反应的研究对缺乏人类遗传变异性的男性近交小鼠或大鼠进行的大多数研究，限制了这些研究的潜力探索对人类的影响或阐明肌腱卸载中的性别差异。方法：34岁的男性和女性16周大的小鼠将其右后杆固定在铸件中3周，这是一项较大的研究的一部分，该研究评估了废物对骨骼和肌肉的影响。5 Diversity outbred (DO) mice are developed by crossbreeding eight genetically diverse inbred founder strains —C57Bl/6J, A/J, 129S1/SvImJ, NOD/ShiLtJ, NZO/HlLtJ, CAST/EiJ, PWK/PhJ and WSB/EiJ—resulting in a population of genetically variable mice that more closely match human responses.4这项研究的目的是通过遗传可变的单肢固定对阿喀琉斯肌腱的影响进行研究，以更好地理解替纳西特对卸载的反应，并评估替纳科斯对废药的抗性反应中的性别差异。左后篮子均无腐蚀，以用作对侧对照。所有程序均由VCU IACUC批准。3周后，处死小鼠，并去除两个后杆中的跟腱。肌腱被随机分配以进行分析：对于每种性别，n = 11固定进行组织分析，n = 10被冷冻进行机械分析，并分析了n = 13的基因表达和组成。铸造和未散布肌腱。6张拉伸性能。7由于难以固定肌腱，拉伸特性仅限于脚趾区域的性质，并具有降低的N。机械师被报道为男性或女性铸造腱的力学之比与相同性别的未固定肌腱的平均值。用于组成分析的肌腱被称重，冻干并称重干燥以确定水百分比。通过RT -PCR分析了基因表达，用于COL1A1，COL3A1，LYSYL氧化酶（LOX），Aggrecan（ACAN），硬化性（SCX），MMP3和MMP13，归一化为GAPDH，并报告为GAPDH，并报告为2 -∆ΔCT，可比较每只鼠标中的未腐蚀型胎盘中的表达。肌腱DNA，成熟的LOX交叉链接，糖胺聚糖（GAG）和胶原蛋白含量分别通过Picogreen，pyridinium elisa，dmmb和羟基丙烯测定法确定。数据被标准化为湿重，并报告为每只小鼠的铸造与未受肌腱的比率。用配对的2路ANOVAS确定力学和组成的显着性，以比较铸件与脱节和1路ANOVAS与男性和女性比率进行比较，以及Tukey在两者的事后。单样本t检验用于确定比率平均值和1之间的显着性，代表铸造/未分离比没有变化。基因表达显着性通过邓恩（Dunn）事后的Kruskal-Wallis检验分析，并对单样本进行排名1。全部，p <0.05被认为是显着的。结果：共聚焦分析显示胶原蛋白组织没有明显的差异，而不论失去或性别如何（图1A）。此外，尽管与负载/未加载肌腱保持相似的压力松弛特性，但与负载肌腱相比，男性和女性卸载肌腱都显着降低了脚趾模量和过渡应力（图1B），反映了先前的报道。2有趣的是，尽管未载肌腱的拉伸特性相似，但雄性和雌性小鼠的细胞反应明显不同。女性卸载/铸造腱显着上调COL1A1，COL3A1，LOX，ACAN，SCX，MMP3和MMP13的表达，与已加载/未加载/无肌腱相比，男性仅上调MMP13，而MMP3和MMP13仅与女性表达相似。水平的水在任何小鼠的铸造和未肌腱之间都没有变化（图2B），但是与未固定肌腱和雄性小鼠相比，女性卸载/铸造肌腱显着增加了DNA，与雄性相比，成熟的LOX交叉链接（吡啶醇）显着增加了成熟的LOX交叉链接（吡啶醇），并且与Gags和collagen contents contect and Collagen contents contects cons conse。相反，与载荷肌腱相比，雄性的LOX交叉链接显着降低，胶原蛋白的一般，胶原蛋白的不显着降低（图2C）。讨论：虽然男性和雌性DO小鼠的致命肌腱似乎在胶原蛋白组织中没有发生变化，但它们确实有3周的废弃时间，但它们确实减少了拉伸力学（图1）。这些结果在很大程度上与先前对近孕雄性小鼠进行的研究相关，2但是，对于为什么力学降低时，胶原蛋白组织保持不变。有人建议这是由于LOX交联降低，但2-4，但是我们在这里没有发现。有趣的是，雄性和女性的细胞反应明显不同。雄性小鼠表现出更为分解代谢的反应，MMP表达显着增加，交联和胶原蛋白减少，但是将PYD归一化为胶原蛋白没有变化（未显示），表明LOX交联的降低主要是由于胶原蛋白的下降是由于胶原蛋白的下降。相反，雌性小鼠似乎具有病理和合成代谢的反应，可将Col3a1，Lox，Acan和MMP的表达显着增加。尽管成分的性别特定变化，但两个性别的肌腱力学与废物的肌腱力学显着降低，这表明在废弃以再生和修复肌腱后，可能需要针对性特定的靶向治疗。正在进行的工作正在进一步量化原纤维和纤维水平的胶原蛋白组织。的意义：在这里，我们评估了残疾人对遗传变化小鼠的致命肌腱的影响，我们发现男性和女性之间的性别差异显着，响应于卸载。更好地理解男性和女性的肌腱如何应对废药，可以帮助保护肌腱免受长期不活动的有害作用，防止长期太空旅行的变性，并有助于改善受伤后的康复方案。2,3,5 RESENCES：1.Galloway+ JBSA 2013; 2.Magnusson+ J Physio 2018; 3. Roffino+ Life Sci Space Res 2021; 4.Almeida-Silveira+ Eur J Appl Physio 2000; 5.Liphart+ NPJ微重力2023; 6.Puetzer+ Biomat 2021; 7.Ansorge+ Ann BME 20112,3,5 RESENCES：1.Galloway+ JBSA 2013; 2.Magnusson+ J Physio 2018; 3. Roffino+ Life Sci Space Res 2021; 4.Almeida-Silveira+ Eur J Appl Physio 2000; 5.Liphart+ NPJ微重力2023; 6.Puetzer+ Biomat 2021; 7.Ansorge+ Ann BME 2011