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考虑到FLT3-ITD突变在急性髓样白血病（AML）发展中的重要作用，FLT3抑制剂的研究和发育具有显着的治疗潜力。在这项研究中，我们鉴定了一种新型的高效小分子抑制剂FLIN-4，通过基于结构的虚拟筛选靶向FLT3。值得注意的是，FLIN-4在激酶活性抑制测定中显示出异常的抑制作用，对FLT3具有有效的抑制作用（IC 50 = 1.07±0.04 nm）。这种效力显着优于已知阳性抑制剂中端素的效力，显示出抑制效力的27倍。分子动力学模拟确定了FLIN-4和FLT3之间的稳定相互作用。此外，细胞毒性测定表明FLIN-4对AML细胞系MV4- 11具有显着的抗增殖活性（IC 50 = 1.31±0.06 nm）。总体而言，这些数据表明，FLIN-4作为AML的潜在治疗候选者，对于进一步的研究和开发非常有价值。
标题：基于急性髓样白血病（AML）的基于Venetoclax（VEN）的抗药性和克隆进化的遗传见解
新获得的muts（中位数1，范围1-6）（图1A）。在20/30分中，获得的MUTS的VAF≥10％。新的mut是转录调节剂（n = 16），信号基因（n = 9）或两者（n = 5）。在TF处，最常见的MUT是FLT3（n = 7; 6 flt3-itd; 1 flt3 n676k），runx1（n = 5），tet2（n = 4），nf1（n = 4）和ptpn11
通过一种新型抑制剂的急性髓样白血病
野生型FLT3（FLT3-WT）激酶在未成熟的造血细胞，胎盘，性腺和大脑中表达。1，它在骨髓中造血干细胞的分化和存活中起着重要作用。2在正常的造血环境中，FLT3主要在CD34阳性细胞中表达，并积分参与早期造血，重建多谱系髓样前体，3和树突状细胞成熟。4,5在急性髓样白血病（AML）中，FLT3激酶（FLT3-ITD）的固定结构域（FLT3-ITD）中的内部串联重复，在不同患者的氨基酸序列中显示出最普遍的FLT3 KINAPES突变和大约30-40％的患者的突变。在临床试验中已经研究了许多FLT3激酶抑制剂，例如Gilteritinib，6个crenolanib，7 Quizartinib 8和Midostaurin，9等。然而，当前大多数FLT3激酶抑制剂无法区分结构上类似的CKIT激酶和FLT3-WT激酶，这可能导致骨髓抑制毒性。10在这里，我们报告了一种新型的FLT3-ITD突变体选择性抑制剂CHMFL-FLT3-362（缩写为化合物362）的疾病，该抑制剂在FLT3-WT和CKIT激酶上都具有高选择性。它还针对FLT3- ITD + AML的临床前模型显示出令人印象深刻的体外和体内效率。我们首先使用Z'-Lyte（Invitrogen）生化测定法使用纯化的FLT3 WT/ITD突变蛋白研究了化合物362对FLT3-ITD和FLT3-WT的活性。结合模式的动力学研究表明，化合物362是ATP竞争性抑制剂（图1C）。数据显示，Com-pound 362（有关化学结构的图1A）在FLT3-ITD和FLT3-WT之间的选择性超过30倍（图1B）。然后，我们用一组工程的BAF3细胞测试了化合物362的抗增生效应，这些效果用不同的FLT3 WT/ITD突变体转化（图1D和在线补充表S1）。有趣的是，化合物表现出对所有ITD突变体的有效抑制活性，其长度不同，范围为6至33个氨基酸，并且对FLT3-WT的选择性达到7至30倍。然而，它对包括FLT3-ITD-G697R/D835（DEL/I/V）/Y824（R/H）的FLT3-ITD的耐药突变体的效力要小得多，以及一级功能性突变，包括包括FLT3-ITD-G697R/D835（R/I/V），包括包括FLT3-ITD/D835-ITD-G697R/D835（del/i/v）/Y824（R/h）。所有这些数据都表明化合物362是FLT3- ITD突变体选择性抑制剂。正如预期的那样，这种选择性在白血病细胞系中被选择性抑制对FLT3-ITD依赖性AML细胞（MV4-11，MOLM-13和MOLM-14）与FLT3 WT WT-WT-wt-wt-表达细胞（U937，cmk，oci-AML-2-2，以及HL-2，以及HL-60）的选择性抑制（MV4-11，MOLM-13和MOLM-14）（MOLM-13和MOLM-14）（MOLM-13和MOLM-14）（MOLM-13和MOLM-14）。为了进一步显示com-pount 362的全元组选择性，我们以1 m的浓度对Dovistx的Kinomescan TM技术进行了检查。结果表明，化合物362具有良好的选择性曲线（S得分35 = 0.02）。除了FLT3外，化合物362还显示出与CKIT，CSF1R，FLT1，VEGFR2，PDGFR2，PDGFRα和PDGFRβ激酶的强大结合（图1E和在线补充表S2）。由于激活的TM是一种基于结合的测定法，并且可能不会真正反映激酶的抑制活性，然后我们与Z'-Lyte
CSF-1R抑制剂pexidartinib通过抑制FLT3信号传导影响树突状细胞分化，并可能拮抗Durvalumab对晚期癌症患者的影响 - 1期研究
永久性。预印本（未经同行评审的认证）是作者/资助者，他已授予Medrxiv的许可证，以在
1（CLEC12A）在CD34+ AML患者的爆炸 晚期胃癌：当前的治疗景观和顺序和个性化指南的未来前景：瑞士专家陈述文章 设计合并免疫疗法的临床试验 植物
fi g u r e 2 Hovon102子集中患者白血病特异性特异性与Cll-1双峰性的关联。在MDS-相关的AML（先验MDS和/或RAEB），NPM1野生型，FLT3野生型和ELN不利风险率中观察到较高比例的Cll-1双峰性（浅蓝色条）。cll-1表达模式的比例条形图（a）AML患者和/或分类为RAEB（MDS-相关AML）。（b）NPM1和（C）FLT3突变状态，（d）细胞遗传学，（e）ELN分类状态。MDS-相关AML，NPM1，FLT3突变状态和ELN分类状态在Chi-Square检验或Fisher的精确测试p <.05上具有统计学意义。ca休息，细胞遗传学异常休息组； CN – XY，细胞遗传学正常； Inv（16），反转16； MK，单色核型； t（8,21），易位8，21
1（CLEC12A）在CD34+ AML患者的爆炸1（CLEC12A）在CD34+ AML患者的爆炸
fi g u r e 2 Hovon102子集中患者白血病特异性特异性特异性与Cll-1双峰的关联。在与MDS相关的AML（先验MDS和/或RAEB），NPM1野生型，FLT3野生型和ELN不利风险率中观察到了更高比例的Cll-1双峰性（浅蓝色条）。与（a）AML先前MD和/或分类为RAEB（MDS相关AML）的AML患者有关的CLL-1表达模式的比例条形图。（b）NPM1和（C）FLT3突变状态，（d）细胞遗传学，（e）ELN分类状态。与MDS相关的AML，NPM1，FLT3突变状态和ELN分类状态在卡方检验或Fisher的精确测试p <.05具有统计学意义。ca休息，细胞遗传学异常休息组； CN – XY，细胞遗传学正常； Inv（16），反转16； MK，单色核型； t（8,21），易位8，21
小分子抑制剂对HSD17B13的抑制作用，Ini- ...
通过口服靶向药物对FLT3和其他激酶的抑制可以改善适合AML FLT3 -ITD阴性患者的标准化疗结果。 包括所有遗传亚型在内的SAL组的随机SORAML试验表明，在新诊断的合适的AML患者中，添加II型抑制剂索非尼改善了无白血病，但没有整体生存（OS）。 Quizartinib（QUIZ）是一种有效的II型抑制剂，显示了约30％的完整恢复（CR）和CR不完全恢复（CRI）作为复发/难治性FLT3 -ITD负AML的单一疗法。 Pethema小组以这种理由设计了一个随机的，双盲的，安慰剂（PBO）控制的II期QuIWI试验（NCT04107727），并进行了临时预先计划的分析（数据截止分析（2023年3月截止），报告了2年2年的总生存（OS）63.5％（OS）63.5％的Quiz vs. vs。vs. 47％cboo（PBO）（PBO）（PBO）（PBO）（PBO）（PBO）（PBO）（PBO）（PBO）（PBO）（PBO）（PBO）（PBO）（PBO）（PBO）（PBO）（PBO）（PBO）（PBO）（PBO）（PBO）（PBO）（PBO）。 在这里，我们报告了Quiwi试验的最终分析，并进行了16个月的额外随访（2024年7月26日的数据截止）和完整的数据库清洁。通过口服靶向药物对FLT3和其他激酶的抑制可以改善适合AML FLT3 -ITD阴性患者的标准化疗结果。包括所有遗传亚型在内的SAL组的随机SORAML试验表明，在新诊断的合适的AML患者中，添加II型抑制剂索非尼改善了无白血病，但没有整体生存（OS）。Quizartinib（QUIZ）是一种有效的II型抑制剂，显示了约30％的完整恢复（CR）和CR不完全恢复（CRI）作为复发/难治性FLT3 -ITD负AML的单一疗法。Pethema小组以这种理由设计了一个随机的，双盲的，安慰剂（PBO）控制的II期QuIWI试验（NCT04107727），并进行了临时预先计划的分析（数据截止分析（2023年3月截止），报告了2年2年的总生存（OS）63.5％（OS）63.5％的Quiz vs. vs。vs. 47％cboo（PBO）（PBO）（PBO）（PBO）（PBO）（PBO）（PBO）（PBO）（PBO）（PBO）（PBO）（PBO）（PBO）（PBO）（PBO）（PBO）（PBO）（PBO）（PBO）（PBO）（PBO）（PBO）（PBO）。在这里，我们报告了Quiwi试验的最终分析，并进行了16个月的额外随访（2024年7月26日的数据截止）和完整的数据库清洁。
肿瘤学临床途径 - 急性髓细胞性白血病（AML）
a Diagnosis must include flow cytometry, karyotype, rapid order (<72 hours) molecular tests (to include: FLT3, NPM1, IDH1, and IDH2), and myeloid NGS test (at minimum must include: ASXL1, BCOR, CEBPA, EZH2, FLT3, IDH1, IDH2, NPM1, RUNX1, SF3B1, srsf2，stag2，tp53，u2af1和zrsr2）;其他可选基因包括：CBL，DDX41，KIT，KRAS，NRA和其他与髓样肿瘤相关的基因；也可以在病理学家的前提下或自行决定进行AML鱼类测试（可以包括：-5/5Q，-7/7Q，-7/7Q，KMT2A，T（8; 21）runx1 :: Runx1t1，t（15; 17; 17）PML :: Rara，t（16:16）或Inv（16:16）或Inv（16）或Inv（16）CBFB :: bbfb :: bbl :: bbl：n; TP53）
肿瘤学临床途径 - 急性髓细胞性白血病（AML）
a Diagnosis must include flow cytometry, karyotype, rapid order (<72 hours) molecular tests (to include: FLT3, NPM1, IDH1, and IDH2), and myeloid NGS test (at minimum must include: ASXL1, BCOR, CEBPA, EZH2, FLT3, IDH1, IDH2, NPM1, RUNX1, SF3B1, srsf2，stag2，tp53，u2af1和zrsr2）;其他可选基因包括：CBL，DDX41，KIT，KRAS，NRA和其他与髓样肿瘤相关的基因；也可以在病理学家的前提下或自行决定进行AML鱼类测试（可以包括：-5/5Q，-7/7Q，-7/7Q，KMT2A，T（8; 21）runx1 :: Runx1t1，t（15; 17; 17）PML :: Rara，t（16:16）或Inv（16:16）或Inv（16）或Inv（16）CBFB :: bbfb :: bbl :: bbl：n; TP53）
肿瘤学临床途径急性髓细胞性白血病（AML）
a Diagnosis must include flow cytometry, karyotype, rapid order (<72 hours) molecular tests (to include: FLT3, NPM1, IDH1, and IDH2), and myeloid NGS test (at minimum must include: ASXL1, BCOR, CEBPA, EZH2, FLT3, IDH1, IDH2, NPM1, RUNX1, SF3B1, srsf2，stag2，tp53，u2af1和zrsr2）;其他可选基因包括：CBL，DDX41，KIT，KRAS，NRA和其他与髓样肿瘤相关的基因；也可以在病理学家的前提下或自行决定进行AML鱼类测试（可以包括：-5/5Q，-7/7Q，-7/7Q，KMT2A，T（8; 21）runx1 :: Runx1t1，t（15; 17; 17）PML :: Rara，t（16:16）或Inv（16:16）或Inv（16）或Inv（16）CBFB :: bbfb :: bbl :: bbl：n; TP53）