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背景：对不同情况下的药物组合进行研究可以提供有关抗癌机制的有用见解，并最终可以导致新的治疗方法。但是，常规药物组合筛查方法受吞吐量的限制。在高吞吐量筛选（HTS）格式中系统地确定最有效的活性组合和最佳分子环境的努力可以极大地加速组合处理的发展。脾酪氨酸激酶Syk是一种非受体酪氨酸激酶，已知通过基于免疫感受器酪氨酸酪氨酸酪氨酸的激活基序（ITAM）来调节细胞内信号传导，包括FLT3，AKT/MTOR和STAT5途径。放松管制的SYK信号传导在过敏和自身免疫性疾病的发病机理以及血液恶性肿瘤中起着核心作用。lanraplenib（lanra）是当前与吉尔特替尼（Gilteritib）（一种FLT3抑制剂）相结合评估的下一代SYK抑制剂，在复发或难治性（R/R）FLT3-Muthated-Muthated急性肌Myeloid骨髓性白血病（AML）（NCT0502877551）中。鉴于其在细胞内信号传导和与受体酪氨酸激酶（RTKS）相互作用中的关键作用，我们假设Lanraplenib可以与JAK抑制剂Ruxolitinib协同作用。为了解决这一假设，我们在混合物（Prism）平台中同时使用了广泛的研究所的分析相对抑制进行了高吞吐药物组合筛选，该平台可以在45个不同的谱系中快速筛选930细胞管线面板中的数千种化合物。
支持Senti-202的1阶段试验设计的临床前数据，Senti-202是下一代同种异体门控选择性CAR-NK细胞疗法，工程
Senti-202在体外表现出了稳健和特异性杀死原代AML爆炸，LSC和AML细胞系。Senti-202保护HSC在保留其功能的同时，免受CAR介导的细胞毒性。体内，Senti-202显示出强大的效力，随着E：T的比率较高，每周3剂量增加。 在临床上，在急性和慢性毒理学研究中，计划的开始临床试验剂量均能耐受30倍以上的Senti-202，且没有相关的体重，实验室或组织病理学发现。 Senti-202非临床PK显示出大于剂量比例暴露，与非工程NK细胞相比，剂量比例暴露大约2倍。 用ARA-C进行CD33/FLT3负AML细胞系的预处理导致CD33和FLT3表达的上调，使细胞对稳健的Senti-202介导的杀戮敏感，为使用ARA-C基的LD提供了额外的理由。 在存在外源IL2，持久性，细胞毒性和Senti-202的串行杀死活性的情况下增加了增加，支持使用低剂量IL2进一步增强Senti-202临床活动。体内，Senti-202显示出强大的效力，随着E：T的比率较高，每周3剂量增加。在临床上，在急性和慢性毒理学研究中，计划的开始临床试验剂量均能耐受30倍以上的Senti-202，且没有相关的体重，实验室或组织病理学发现。Senti-202非临床PK显示出大于剂量比例暴露，与非工程NK细胞相比，剂量比例暴露大约2倍。用ARA-C进行CD33/FLT3负AML细胞系的预处理导致CD33和FLT3表达的上调，使细胞对稳健的Senti-202介导的杀戮敏感，为使用ARA-C基的LD提供了额外的理由。在存在外源IL2，持久性，细胞毒性和Senti-202的串行杀死活性的情况下增加了增加，支持使用低剂量IL2进一步增强Senti-202临床活动。
Quizartinib（Vanflyta®）联合标准阿糖胞苷和蒽环类诱导化疗和阿糖胞苷巩固化疗，随后
对于 FLT3 突变患者的治疗，Onkopedia 建议如下：• FLT3-ITD 或 FLT3-TKD 突变患者应在诱导治疗的第 8-21 天接受米哚妥林治疗。• 根据一项随机安慰剂对照试验的数据，米哚妥林与标准化疗联合使用可显著延长 60 岁以下 FLT3 突变 AML 患者的 EFS、RFS 和 OS。基于这项研究，EMA 于 2017 年批准米哚妥林与标准诱导化疗联合使用、化疗巩固，以及作为新诊断的 FLT3 突变 AML 患者 12 个 28 天周期的维持治疗。• 与研究人群（年龄 18-59 岁）不同，批准时没有年龄上限。• 60-70 岁患者的数据可从一项 II 期研究中获取。 • 对于计划进行 HSCT 的患者，应在预处理治疗前 48 小时停用米哚妥林。 • 当与强效 CYP3A4 抑制剂（例如酮康唑、泊沙康唑、伏立康唑、利托那韦或克拉霉素）同时使用时，应特别注意毒性，尤其是对于年龄 >60 岁的患者，因为存在米哚妥林水平升高的风险。 • 不应同时使用强效 CYP3A4 诱导剂（例如卡马西平、利福平、恩杂鲁胺、苯妥英、圣约翰草），因为米哚妥林水平会降低。
S130标题：小说Menin抑制剂ZE63-0302 ...
患者。MOLM-13 CDX模型中的体内功效研究验证了与ZE63-0302和SNDX-5613的可比生存率，每天两次给药。最后，当与flt3或bcl2抑制剂结合使用体内ZE63-0302中，ZE63-0302（每天给予一次剂量）表现出令人印象深刻的协同作用。
急性髓系白血病的治疗生物标志物
急性髓系白血病 (AML) 在临床和遗传学上是一种异质性疾病，其特征是异常造血祖细胞的克隆扩增。精准医疗的基因组方法已被用于指导针对 AML 患者亚群的靶向治疗，例如，针对 IDH1/2 突变患者使用 IDH 抑制剂，针对 FLT3 突变患者使用 FLT3 抑制剂。虽然针对基因突变的下一代测序已经改善了治疗结果，但由于可操作靶点的普及率低，只有一小部分 AML 患者受益。近年来，采用较新的功能技术进行定量表型分析和患者衍生的化身模型，增强了广义功能精准医疗方法的潜力。然而，功能方法需要对多个变量（例如功能参数、药物暴露时间和药物浓度）进行严格的标准化，以便进行体外预测。在这篇综述中，我们首先总结了用于 AML 治疗的基因组和功能治疗生物标志物，然后总结了与这些方法相关的挑战，最后总结了加强精准医疗实施的未来策略。
rnagenesis：增强RNA序列产生和结构见解的基础模型
急性髓样白血病（AML）是一种遗传异质性恶性肿瘤，其特征是髓样前体细胞的克隆膨胀。基因组分析的进步增强了我们对AML发病机理的理解，从而鉴定了复发突变，包括TP53，FLT3，MUC4，RAS，RAS和IDH1/2。这些突变显着影响治疗反应和预后，TP53突变赋予了较差的结果和对常规疗法的抵抗力。尽管基于Venetoclax的方案出现了，但阻力机制仍然存在，因此需要发展新型的治疗策略。本研究旨在研究药物组合使用体外AML细胞系和体内斑马鱼胚胎异种移植模型的AML治疗的功效。具体来说，我们专注于两种药物组合。 Pan-RAF抑制剂LY3009120与MTOR抑制剂Sapanisertib（指定为LS）和JAK1/2抑制剂ruxolitinib结合使用ERK抑制剂Ulixertinib（指定为RU）。该研究整合了实时细胞活力测定，异种移植成像和基因组分析，以评估药物疗效并探索治疗反应与突变谱之间的相关性，尤其是TP53，FLT3和MUC4突变。与基于Venetoclax的治疗可降低AML细胞系的细胞活力相比，LS和RU这两种组合都表现出了优异的功效。LS组合显示MOLM16和SKM细胞中细胞活力的显着降低，而RU表现出可比的功效，毒性较低。在斑马鱼胚胎中，LS组合有效地抑制了异种移植的人AML细胞的增殖，这表明荧光信号降低，表明细胞死亡。RU组合还破坏了生存信号通路，显示了作为治疗策略的希望。此外，在药物反应和突变谱之间确定了与TP53，FLT3和MUC4突变之间的相关性，从而显着影响对LS和RU组合的敏感性。这些发现支持LS和RU作为当前临床方案的有效替代方案的进一步发展，对个性化AML治疗的影响。
急性髓系白血病对小分子药物的耐药机制
AML 是一种侵袭性血癌，其特征是恶性造血干细胞和祖细胞不受控制地增殖。全面的基因组研究揭示了这种疾病的遗传复杂性，从而导致了更完善的分类系统和风险分层 [ 1 – 4 ]。长期以来，AML 的治疗纯粹以化疗为基础，阿糖胞苷和蒽环类药物是大多数一线治疗中的标准治疗方法 [ 5 , 6 ]。然而，随着对该疾病遗传异质性的了解不断增加，以及相关针对遗传病变的药物的开发努力，治疗前景开始发生变化。2017 年，FLT3 抑制剂米哚妥林是首个获得当局批准的 AML 小分子 [ 7 ]。从那时起，已经开发了大量小分子。这些抑制剂已经获批或目前处于临床前或临床试验的不同阶段。尽管这些药物在临床上取得了无可争议的成功，但原发性耐药或复发是一个巨大的临床问题。因此，了解和克服耐药机制是临床医生和研究人员面临的一项重大挑战。在这篇综述中，我们重点介绍了目前对临床上最相关、权威机构批准的 AML 小分子药物的遗传和非遗传耐药机制的了解。这些药物包括各种 FLT3 抑制剂、IDH1/IDH2 抑制剂和
和FLT3-ITD AML细胞中的靶向治疗
FLT3-ITD突变发生在约30％的急性髓样白血病（AML）中，并且预后不良。但是，FLT3抑制剂仅部分有效，容易获得获得的抗性。在这里，我们将与YES相关的蛋白1（YAP1）识别为FLT3-ITD + AML中的肿瘤抑制剂。YAP1失活赋予FLT3-ITD + AML细胞对化学疗法和靶向治疗的耐药性。质谱测定法显示，DNA损伤修复基因聚（ADP-核糖）聚合酶1（PARP1）可能是YAP1的下游，YAP1敲低的促销效应通过PARP1抑制剂部分反转。重要的是，组蛋白脱乙酰基酶10（HDAC10）通过组蛋白H3赖氨酸27（H3K27）乙酰化导致YAP1乙酰化水平降低，从而导致YAP1的核积累降低。选择性HDAC10抑制剂Chidamide或HDAC10敲低激活的YAP1，增强的DNA损伤以及显着减弱的FLT3-ITD + AML细胞电阻。此外，奇达胺与FLT3抑制剂或化学疗法的组合协同抑制了生长，并增加了FLT3- ITD + AML细胞系的凋亡，并从复发FLT3-ITD + AML患者中获得了抗性细胞。这些发现表明HDAC10-YAP1-PARP1轴维持FLT3-ITD +
引用Sapienza G，Castronovo M，Tringali S，Bono R，Rotolo C，MulèA，Calafore V，Patti C，Agueli C，Randazzo V，Santoro A，Santoro A，Matranga D和Castag d和Castag d和Castag
急性髓样白血病（AML）是一种复杂而异质的血液系统恶性肿瘤，其特征在于各种遗传异常。FMS样酪氨酸激酶3突变（FLT3M）被认为是由于高复发率和生存率较低而赋予预后不良的。flt3突变，在近膜膜域中具有内部串联重复（ITD）是最常见的FLT3M。对FLT3抑制剂（FLT3I）（例如Midostorin与标准化疗相关的）的一线常规处理被认为是金标准（1）。 与同种异体干细胞移植（Allo-SCT）合并经常在FLT3M患者中进行，以降低疾病复发的风险（2）。 尽管Allo-SCT的治疗性进步取得了进步，但疾病复发的风险仍然存在，促使探索其他治疗策略。 索拉非尼是第一代II型FLT3I，已被发现有效阻止多个途径。 在各种回顾性和随机相2和3试验中，它已被证明可以有效地减少Allo-SCT后的复发率（3-6）。 在这些研究中，大多数患者在诱导和巩固阶段没有接受FLT3I。 在我们的分析中，我们特别关注在常规治疗阶段接受中肠龙治疗的患者，随后在Allo-SCT后接受了索拉非尼的维持疗法。对FLT3抑制剂（FLT3I）（例如Midostorin与标准化疗相关的）的一线常规处理被认为是金标准（1）。与同种异体干细胞移植（Allo-SCT）合并经常在FLT3M患者中进行，以降低疾病复发的风险（2）。尽管Allo-SCT的治疗性进步取得了进步，但疾病复发的风险仍然存在，促使探索其他治疗策略。索拉非尼是第一代II型FLT3I，已被发现有效阻止多个途径。在各种回顾性和随机相2和3试验中，它已被证明可以有效地减少Allo-SCT后的复发率（3-6）。在这些研究中，大多数患者在诱导和巩固阶段没有接受FLT3I。在我们的分析中，我们特别关注在常规治疗阶段接受中肠龙治疗的患者，随后在Allo-SCT后接受了索拉非尼的维持疗法。
引用Sapienza G，Castronovo M，Tringali S，Bono R，Rotolo C，MulèA，Calafore V，Patti C，Agueli C，Randazzo V，Santoro A，Santoro A，Matranga D和Castag d和Castag d和Castag
急性髓样白血病（AML）是一种复杂而异质的血液系统恶性肿瘤，其特征在于各种遗传异常。FMS样酪氨酸激酶3突变（FLT3M）被认为是由于高复发率和生存率较低而赋予预后不良的。flt3突变，在近膜膜域中具有内部串联重复（ITD）是最常见的FLT3M。对FLT3抑制剂（FLT3I）（例如Midostorin与标准化疗相关的）的一线常规处理被认为是金标准（1）。 与同种异体干细胞移植（Allo-SCT）合并经常在FLT3M患者中进行，以降低疾病复发的风险（2）。 尽管Allo-SCT的治疗性进步取得了进步，但疾病复发的风险仍然存在，促使探索其他治疗策略。 索拉非尼是第一代II型FLT3I，已被发现有效阻止多个途径。 在各种回顾性和随机相2和3试验中，它已被证明可以有效地减少Allo-SCT后的复发率（3-6）。 在这些研究中，大多数患者在诱导和巩固阶段没有接受FLT3I。 在我们的分析中，我们特别关注在常规治疗阶段接受中肠龙治疗的患者，随后在Allo-SCT后接受了索拉非尼的维持疗法。对FLT3抑制剂（FLT3I）（例如Midostorin与标准化疗相关的）的一线常规处理被认为是金标准（1）。与同种异体干细胞移植（Allo-SCT）合并经常在FLT3M患者中进行，以降低疾病复发的风险（2）。尽管Allo-SCT的治疗性进步取得了进步，但疾病复发的风险仍然存在，促使探索其他治疗策略。索拉非尼是第一代II型FLT3I，已被发现有效阻止多个途径。在各种回顾性和随机相2和3试验中，它已被证明可以有效地减少Allo-SCT后的复发率（3-6）。在这些研究中，大多数患者在诱导和巩固阶段没有接受FLT3I。在我们的分析中，我们特别关注在常规治疗阶段接受中肠龙治疗的患者，随后在Allo-SCT后接受了索拉非尼的维持疗法。