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ANCA 阴性寡免疫坏死性白血病的独特病例...
摘要我们介绍了一名 61 岁男性患者，他患有 FLT3 突变的急性髓系白血病，接受米哚妥林治疗后，出现了需要血液透析的急性肾损伤和肺肾综合征。蛋白酶 3、髓过氧化物酶和肾小球基底膜抗体均为阴性。肾活检证实了急性寡免疫局灶性坏死性肾小球肾炎 (GN)，伴有纤维蛋白新月体，表明肾小球肾炎进展迅速。他通过脉冲甲基强的松龙、静脉注射环磷酰胺和血浆置换得到改善，咯血得到缓解。此病例强调了及时进行肾活检以指导早期启动挽救生命的治疗的重要性。据我们所知，这是第一例报道的 ANCA 阴性寡免疫坏死性肾小球肾炎病例，可能继发于米哚妥林。
关于急性髓系白血病 (AML) 的事实
世界卫生组织 2016 年第 4 版 AML 和相关肿瘤分类基于临床相关疾病信息，而不仅仅是形态学。6 然而，在第 5 版（2022 年）9 中，世界卫生组织重新设想了 AML 分类，将具有遗传异常的 AML 与通过分化定义的 AML 区分开来，如表 2 所示。ELN 的建议被广泛用于在诊断时建立遗传风险分类。2022 年版的 ELN 建议包括重大更新，包括从风险分类中删除 FLT3 -ITD 等位基因比率（表 3）。ELN 强调其风险分类系统基于接受强化治疗的患者的数据；对于接受低强度治疗的患者，可能需要进行修改。5,7
髓系NGS检测
第三个问题是开发新的靶向疗法。对于 MDS，加拿大现已批准 luspatercept 用于输血依赖性低风险 MDS，该药物具有 SF3B1 突变，这需要了解这种突变状态。对于 AML，gilteritinib 已被批准用于复发/难治性 FLT3 突变 AML；这包括我们的 PCR 检测未检测到的 FLT3-TKD 突变。针对 IDH 和 TP53 突变的新靶向药物正在研究中。与单独使用阿扎胞苷相比，在先前未接受治疗的不适合老年 AML 患者中，将维奈克拉添加到阿扎胞苷中已显示出生存益处，并且现已在加拿大获得批准。虽然不是针对特定突变的靶向药物，但生存益处与突变亚型高度相关；特别是，IDH 突变患者似乎从这种组合中受益最多。
AML 靶向治疗耐药机制
急性髓系白血病 (AML) 的治疗历来依赖于细胞毒性化疗，但现代对 AML 生物学的理解为针对驱动 AML 的分子通路（特别是 FLT3、IDH1/IDH2 和 BCL2）的新疗法铺平了道路。许多此类靶向疗法都是有效的，但反应通常很短暂，耐药性仍然是一个普遍存在的临床问题。了解靶向治疗的耐药机制对于继续改进 AML 治疗至关重要。最近的研究为 AML 逃避靶向抑制的方式提供了新的见解，包括靶向耐药突变、平行分子通路突变和细胞状态的可塑性。在这篇综述中，我们概述了 AML 中常用靶向疗法的耐药机制，并讨论了克服紧迫耐药性问题的想法。
复发/难治性 AML 缓解-再诱导治疗方式——现有证据的回顾
讨论：我们在这篇当代综述中讨论了目前为实现这一目标而采用的各种治疗方式。除了其他几种药物外，我们还回顾了传统的细胞毒性化疗药物，例如阿糖胞苷、氟达拉滨和柔红霉素，重点介绍了抢救环境中常用的治疗方案，例如 HiDAC、FLA/FLAG、MEC 和 GCLAC 等。然后，我们将注意力转向在特定患者群体中显示出希望的较新的靶向疗法，例如 IDH 抑制剂 ivosidenib 和 enasidenib，以及 FLT3 抑制剂，例如 gilteritinib 和 quizartinib。我们还讨论了在 R/R AML 环境中研究过的几种其他靶向药物，其中一些药物主要用于完全不同的疾病。最后，我们将注意力转向了 R/R 环境中使用的几种免疫治疗药物、CD33 抑制剂和新型双特异性抗体。
TKI 类型转换可克服 ROS1 融合阳性癌症中的 ROS1 L2086F
设计：我们比较了 I 型 TKI（克唑替尼、恩曲替尼、他雷替尼、劳拉替尼和雷帕替尼）与 II 型 TKI（卡博替尼和美瑞替尼）以及 I 型 FLT3 抑制剂吉利替尼在 CD74-ROS1 野生型和 F2004C、L2026M、G2032R 或 L2086 突变型 Ba/F3 细胞中的活性。使用 NIH3T3 菌落形成试验和体内肿瘤生长证实了 Ba/F3 细胞模型的发现。使用 CRISPR/Cas9 基因编辑生成同源野生型和表达患者来源的 L2086F 突变型 TPM3-ROS1 细胞系。这些细胞系用于进一步使用细胞活力和免疫印迹方法评估 TKI 活性。分子建模研究使我们能够表征野生型和突变型 ROS1 激酶域中 TKI 敏感性的结构决定因素。我们还报告了使用卡博替尼治疗的 ROS1 TKI 耐药临床病例。
苹果酸舒尼替尼 商品名：SUTENT® CDS 生效日期
临床药理学 药效学特性 苹果酸舒尼替尼是一种抑制多种 RTK 的小分子，其中一些与肿瘤生长、病理性血管生成和癌症转移进展有关。舒尼替尼对多种激酶（>80 种激酶）的抑制活性进行了评估，并被确定为血小板衍生生长因子受体（PDGFRα 和 PDGFRβ）、血管内皮生长因子受体（VEGFR1、VEGFR2 和 VEGFR3）、干细胞因子受体 (KIT)、Fms 样酪氨酸激酶 3 (FLT3)、集落刺激因子受体 1 型 (CSF-1R) 和神经胶质细胞系衍生神经营养因子受体 (RET) 的抑制剂。生化和细胞试验已证实舒尼替尼可抑制这些 RTK 的活性，细胞增殖试验已证实舒尼替尼可抑制其功能。生化和细胞试验表明，其初级代谢产物的效力与舒尼替尼相似。
药理学疗法，以防止同种异体造血干细胞移植后急性髓样白血病复发
复发是同种异性造血干细胞移植（Allo-HSCT）后急性髓样白血病（AML）患者死亡率的主要原因。不良细胞遗传学或分子危险因素以及移植时的难治性疾病或持续性可测量的残留疾病（MRD）与复发风险增加有关。Allo-HSCT后用于AML复发的救助疗法通常仅限于化学疗法，供体淋巴细胞输注和/或第二次移植，并且很少成功。有效的移植后预防性干预高风险AML可能至关重要。最常见，最有前途的方法是使用降压剂的移植后维持或在存在靶标时使用FLT3酪氨酸激酶抑制剂。此外，IDH1/IDH2抑制剂和BCL-2抑制剂与其他策略结合使用，在维护环境中是有希望的方法。在这里，我们总结了当前有关Allo-HSCT后药理学剂的先发和预防性使用的知识，以防止AML复发。
缓慢的循环和耐用的FLT3+祖细胞有助于...
在天然条件下负责血液细胞产生的造血通量的动力学仍然是一个争论。使用Cite-seq分析，我们发现了一个不同的祖细胞，该祖先显示了一个细胞周期基因的特征，类似于静态造血干细胞中发现的祖细胞。我们进一步确定CD62L标记可用于表型从FLT3 +多能祖细胞（MPP4）室中富集该种群。在体外和体内分析验证了MPP4室的异质性，并确定了CD62L-MPP4细胞的静止/慢节循环特性。此外，在天然条件下的研究揭示了一个新的MPP室的分层组织，其中静止/慢速循环的MPP4细胞在稳态下维持了延长的造血活性，同时引起了其他谱系偏见的MPP种群。总的来说，我们的数据表征了MPP4室内持久且富有生产力的静止/慢速造血中间体，并突出了未扰动的造血作用期间祖细胞分化的早期路径。
a-concise-review-on-the-molecular-genetics-of-at-at-of-...
急性髓样白血病（AML）是影响髓样谱系的成年人中最常见的急性白血病。最近的进步升级了我们对与AML相关的细胞遗传学异常和分子突变的理解，从而进一步有助于预测和风险分层。基于疾病的高度异质性和细胞遗传学特征，AML患者可以分为有利的，中级和不良风险组。复发性遗传改变提供了对病原体，临床特征以及患者总体存活的新见解。在这篇综述中，我们正在讨论AML的细胞遗传学和经常性基因改变，例如US NPM1，FLT3，CEBPA，TET-2，TET-2，C-KIT，C-KIT，DNMT3A，IDH，RUNX1，AXSL1，AXSL1，WT1，WT1，RAS GENE突变等这些基因突变是重要的prog nostic标记和潜在的治疗靶标。AML患者最初并随后对诱导化疗做出反应（CR），最终大多数都复发了。