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热管理方法对ER 5356薄壁结构的几何和生产率的影响5356由电线 +弧添加剂制造
急性髓样白血病（AML）是一种克隆疾病，是由造血祖细胞中获得的体细胞突变引起的，导致分化失调和造血细胞的增殖[1，2]。积累的证据表明，许多基因组改变，例如染色体重排。基因扩增，缺失和突变对于AML分类至关重要[1-6]。此外，遗传病变的鉴定在AML患者的预后和治疗中起着越来越多的作用[1-4]。下一代测序（NGS）以及全基因组示例（WGS）最近已纳入临床实践，从而使AML患者的风险分层更好。实际上，NGS方法的常规使用已使超过90％的AML患者中一个或多个体细胞突变的鉴定[1-9]。最常见的突变基因包括NPM1，FLT3，DNMT3A，IDH1，IDH2，TET2，RUNX1，TP53，WT1，NRAS，NRAS和CEBPα。然而，在正常的核型AML中，遗传突变的预后预测性显性更为重要[4，10，11]。这些畸变可能有助于确定克隆优势的AML途径和可以帮助血液学家靶向精确医学疗法的转变[7-9]。在过去的几年中，人们对触发AML发展的分子像差以及新型分子生物学技术的使用增加了越来越多的了解，从而促进了针对驱动器基因突变的研究药物的发展[7-9]。基于这种考虑，可以考虑到识别“可药物”突变为使用新型靶向疗法铺平了道路[12]。本期癌症的特刊侧重于用于管理AML的新型诊断和治疗工具，其主要目的是提高我们在AML [10-17]领域的知识。二十年前，发现伊马替尼用于治疗慢性髓样白血病及其出色的活性，这对AML的有针对性疗法产生了类似的好处。在过去的几年中，已经提出了一些血液学恶性肿瘤在内的精确药物，包括急性白血病，在AML中已经确定了100多种不同的靶标，使其成为实验性临床研究的最佳候选者[18-22]。靶向FMS，例如酪氨酸激酶-3（FLT-3），已成为临床可作用突变的第一个例子，使其成为血液学家以及制药和生物技术公司开发新型药物的吸引力[23]。在过去的几年中，在临床试验中已经开发并测试了大量FLT-3靶向药物[24，25]。使用FLT-3靶向化合物的主要考虑因素与以下观点有关，即FLT3基因的内部串联复制（FLT3- ITD-MUT）表征了AML案例的显着数量（25-30％），并且代表了较差的预测因子，而较差的预测因素与增加的风险相关。在批准试验中，将中端龙添加到daunorubucine-和Celtarabine-基于基于daunorubucine的诱导疗法（所谓的“ 3 + 7”方案），从而显着改善了
抗氧化剂
摘要：急性髓系白血病 (AML) 细胞中活性氧 (ROS) 水平升高，这会促进细胞增殖并引起氧化应激。因此，抑制 ROS 形成或使其升高至毒性水平以上已被视为治疗策略。最近有研究表明，ROS 升高与 NADPH 氧化酶 4 (NOX4) 活性增强有关。因此，对化合物 Setanaxib (GKT137831) 进行了对 AML 细胞的抑制活性测试，Setanaxib 是一种临床上先进的 ROS 调节物质，最初被确定为 NOX1/4 抑制剂。Setanaxib 作为单一化合物表现出抗增殖活性，并在体外强烈增强蒽环类药物如柔红霉素的细胞毒作用。Setanaxib 减轻了 FLT3-ITD 驱动的骨髓增殖小鼠模型中的疾病。 Setanaxib 并未显著抑制 FLT3-ITD 信号传导，包括 FLT3 自身磷酸化、STAT5 激活、AKT 或细胞外信号调节激酶 1 和 2 (ERK1/2)。令人惊讶的是，Setanaxib 对细胞增殖的影响似乎与 NOX4 的存在无关，并且与 ROS 猝灭无关。相反，Setanaxib 导致 AML 细胞中的 ROS 水平升高，更重要的是，增强了蒽环类诱导的 ROS 形成，这可能有助于综合作用。有必要进一步评估 Setanaxib 作为细胞毒性 AML 治疗的潜在增强剂的作用。
急性白血病靶向药物和生物疗法的感染并发症。欧洲白血病感染会议 (ECIL) 的临床实践指南，该会议由欧洲血液和骨髓移植小组 (EBMT)、欧洲癌症研究和治疗组织 (EORTC)、国际免疫功能低下宿主协会 (ICHS) 和欧洲白血病网络 (ELN) 联合举办
第九届欧洲白血病感染网络会议 (ECIL-9) 于 2021 年 9 月 16 日至 17 日举行，审查了最近批准的用于治疗急性髓细胞白血病 (AML) 和急性淋巴细胞白血病 (ALL) 的免疫治疗药物和分子靶向药物相关的感染和发热性中性粒细胞减少症的风险。审查了新型抗体治疗方法（inotuzumab ozogamicin、gemtuzumab ozogamicin、fl otetuzumab）、异柠檬酸脱氢酶抑制剂（ivosidenib、enasidenib、olutasidenib）、FLT3 激酶抑制剂（gilteritinib、midostaurin、quizartinib）、hedgehog 抑制剂（glasdegib）以及 BCL2 抑制剂（venetoclax），审查内容包括其作用方式、免疫抑制潜力、目前已获批准以及临床研究报告的感染性并发症和发热性中性粒细胞减少症。制定了预防和管理感染性并发症的循证建议以及关于药物相互作用可能性的具体警示，并在全体会议上与专家小组进行了讨论，直至达成共识。这组建议在 ECIL 网站上公布了一个月，征求 EBMT、EORTC、ICHS 和 ELN 成员的意见，然后由专家组最终批准。虽然大多数这些药物在单独使用时不会显著增加风险，但联合治疗需要谨慎，例如维奈克拉加去甲基化药物、吉妥珠单抗加细胞毒性药物或米哚妥林加常规 AML 化疗。
儿科患者继发性 AML 治疗
儿童 AML 与成人 AML 之间的另一个主要区别是发生突变的分子途径，也就是这种突变的分子发病机制。在左上角，我们可以看到突变途径的频率，其中许多与成人相同，但并非全部。在右侧，我们可以看到变异列表，儿童中常见的变异以蓝色显示，成人以红色显示。我认为，从红色和蓝色条形图中可以立即看出，在蓝色部分，即儿童突变，红色很少。在红色部分，即成人突变，蓝色很少。我们在儿童和成人癌症中看到的突变类型非常不同。KRAS 和 NPM1 很好地说明了这一点。KRAS 突变在婴儿和儿童中很常见，在 AYA 或青少年和成年患者中很少见。 NPM1 突变在婴儿和幼儿中很少见，但在青少年和老年人中更常见。当然，例外是中间的 FLT3-ITD，即 FLT3 内部串联重复。这些突变占成人和儿童白血病的 18% 到 20%。我们谈论 AML，我们谈论继发性 AML，我们谈论治疗相关 AML。我认为重要的是要记住我们在老年人中看到的疾病和我们在儿童中看到的疾病之间的关键差异。根本的区别在于分子发病机制。
姓氏，名字：Martelli，Maria Paola
工作地址：CREO（血液肿瘤研究中心），血液学与临床免疫学科，医学与外科系，佩鲁吉亚大学P.LE Menghini大学8/9，06132，意大利佩鲁吉亚，意大利电子邮件：Maria.martelli@martelli@unipg.it电话：+39 075 575 578 3603;传真：+39075783834兴趣的专业知识和现场护理领域和治疗恶性血液学疾病的患者，尤其是急性白血病（AML和ALL）；急性白血病临床试验中的首席研究员和共同评估者；肿瘤特异性蛋白的生物化学和功能（即突变NPM1，IDH1/IDH2，DNMT3A和FLT3; EML4/Alk; brafv600e）; Onco-Hersotology中的功能基因组学；急性髓样白血病（AML）的药物发现/发育和靶向治疗； AML的临床和翻译研究； Perugia大学血液学/血液病理学实验室的第一阶段临床研究和实验室主任医学主任，佩鲁吉亚大学血液学/血液病理学实验室的医学主任教育1998-2001人类骨骨髓的生物技术博士学位博士学位Bierer（NHLBI，NIH，美国贝塞斯达，美国）1993-1997血液学专业（荣誉表彰），“ La Sapienza”大学，罗马，意大利，1987- 1993年，M.D.（荣誉表彰）意大利佩鲁吉亚大学自1/11/23以来负责血液学和临床免疫部门，医学系
认可参数列表 Oncoscreen Jena v5.xlsx
Oncomine Comprehensive Assay v3 DNA 组：AKT1、AKT2、AKT3、ALK、AR、ARAF、ARID1A、ATM、ATR、ATRX、AXL、BAP1、BRAF、BRCA1、BRCA2、BTK、CBL、CCND1、CCND2、CCND3、CCNE1、CDK12、CDK2、CDK4、CDK6、CDKN1B、CDKN2A、CDKN2B、CHEK1、CHEK2、CREBBP、CSF1R、CTNNB1、DDR2、EGFR、ERBB2、ERBB3、ERBB4、ERCC2、ESR1、EZH2、FANCA、FANCD2、FANCI、FBXW7、FGF19、FGF3、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FLT3、 FOXL2、GATA2、GNA11、GNAQ、GNAS、H3-3A、HIST1H1E、HNF1A、HRAS、IDH1、IDH2、IGF1R、JAK1、JAK2、JAK3、KDR、KIT、KNSTRN、KRAS、MAGOH、MAP2K1、MAP2K2、MAP2K4、MAPK1、MAX、MDM2、 MDM4、MED12、MET、MLH1、MRE11A、MSH2、MSH6、MTOR、MYC、MYCL、MYCN、MYD88、NBN、NF1、NF2、NFE2L2、NOTCH1、NOTCH2、NOTCH3、NRAS、NTRK1、NTRK2、NTRK3、PALB2、PDGFRA、PDGFRB、PIK3CA、 PIK3CB, PIK3R1、PMS2、POLE、PPARG、PPP2R1A、PTCH1、PTEN、PTPN11、RAC1、RAD50、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAF1、RB1、RET、RHEB、RHOA、RICTOR、RNF43、ROS1、SETD2、SF3B1、SLX4、SMAD4、SMARCA4、SMARCB1、SMO、SPOP、SRC、STAT3、STK11、TERT、TOP1、TP53、TSC1、TSC2、U2AF1、XPO1
VANFLYTA® 的 QuANTUM-Wild 第 3 期临床试验已在 ... 启动。
警告：QT 间期延长、尖端扭转型室性心动过速和心脏骤停•VANFLYTA ® (quizartinib) 会以剂量和浓度相关的方式延长 QT 间期。在服用 VANFLYTA 之前和定期，应监测低钾血症或低镁血症并纠正缺陷。在基线、诱导和巩固治疗期间每周、维持治疗至少第一个月每周以及此后定期进行心电图 (ECG) 监测 QTc。•接受 VANFLYTA 治疗的患者出现过尖端扭转型室性心动过速和心脏骤停。不要给有严重低钾血症、严重低镁血症或长 QT 综合征的患者服用 VANFLYTA。•如果经 Fridericia 公式校正的 QT 间期 (QTcF) 大于 450 毫秒，请勿开始使用 VANFLYTA 治疗或增加 VANFLYTA 剂量。 • 如果需要同时使用已知会延长 QT 间期的药物，则更频繁地监测心电图。 • 与强效 CYP3A 抑制剂同时使用时，请降低 VANFLYTA 剂量，因为它们可能会增加 quizartinib 的暴露量。 • 由于存在 QT 延长的风险，VANFLYTA 仅通过风险评估和缓解策略 (REMS) 下称为 VANFLYTA REMS 的受限计划提供。 适应症 VANFLYTA 适用于与标准阿糖胞苷和蒽环类诱导和阿糖胞苷巩固联合使用，以及作为巩固化疗后的维持单药治疗，用于治疗经 FDA 批准的检测为 FLT3 内部串联重复 (ITD) 阳性的新诊断急性髓细胞白血病 (AML) 的成人患者。
癌症药物耐药性
摘要 恶性造血细胞获得代谢可塑性，重组合成代谢机制以提高合成代谢输出并防止氧化损伤，并绕过细胞周期检查点，最终胜过正常造血细胞。目前急性髓系白血病 (AML) 的治疗策略基于预后分层，其中包括突变谱作为最接近疾病生物学的替代指标。靶向治疗的临床疗效，例如针对突变型 FMS 样酪氨酸激酶 3 (FLT3) 和异柠檬酸脱氢酶 1 或 2 的药物，大多限于相关突变的存在。最近的研究不仅证明 AML 中的特定突变会造成代谢脆弱性，而且还强调了针对代谢脆弱性与这些突变抑制剂联合使用的功效。因此，阐明这些脆弱性的遗传分层、代谢依赖性和对特定抑制剂的反应之间的功能关系对于确定更有效的治疗方案、了解耐药机制和确定早期反应标记至关重要，最终提高治愈的可能性。此外，肿瘤微环境中发生的代谢变化也被报道为治疗靶点。白血病干细胞 (LSC) 的代谢特征不同，复发/难治性 LSC 会切换到替代代谢途径，促进氧化磷酸化 (OXPHOS)，使其具有治疗耐药性。在这篇综述中，我们讨论了癌症代谢途径在 AML 代谢可塑性中的作用，并赋予对标准疗法的耐药性；我们还重点介绍了该领域在将这些重要发现转化为临床方面的最新有希望的进展，并讨论了支持代谢可塑性和与 AML 细胞相互作用的肿瘤微环境。
审查 - 急性髓样白血病中同种异体移植的指示
＊频率，响应率和结果度量应通过风险类别进行报告，如果有足够的数量可用，则应通过指示的特定遗传病变。†主要基于在经过跨治疗的患者中观察到的结果。根据可测量残留疾病分析的结果，在治疗过程中可能会发生变化。•并发套件和／或FLT3基因突变不会改变风险分类。§AML被归类为不良风险。||仅影响Cebpa基本亮氨酸拉链的框内突变，无论它们是否以单相关还是双重突变的形式出现，都与有利的结果有关。¶（t （9; 11）的存在P21.3; Q23.3）优先于罕见的，并发的不良风险基因突变。#Eccluding KMT2A部分串联复制（PTD）。＊＊复合核型：在没有其他类别定义的重复遗传异常的情况下，$ 3无关的染色体异常；不包括三个或三个或多个三分之一的高二倍体核型（或多个多核），没有结构异常。††单粒核型：存在两个或更多不同的单色（（不包括X或Y（Y（Y（Y（Y））），或一个单个常染色体单子弹结合使用，与至少一个结构性染色体异常相结合，不包括核心结合因子AML）。‡‡目前，如果这些标记与有利的风险AML亚型共发生，则不应将这些标记用作不良预后标记。从参考文献6ATP53在变异等位基因部分至少为10％处的ATP53突变，与TP53等位基因状态（单或双重突变无关； TP53突变与AML与复合和单核核型显着相关。
髓系恶性肿瘤中的 RAS 突变：以新见解和治疗视角重新审视旧问题
NRAS 和 KRAS 激活点突变存在于 10 – 30% 的髓系恶性肿瘤中，并且通常与增殖表型相关。RAS 突变具有等位基因特异性结构和生化特性，具体取决于热点突变，从而导致不同的生物学后果。鉴于它们在大多数髓系恶性肿瘤中的亚克隆性质，它们的克隆结构以及与其他驱动基因改变的协同模式可能会对髓系恶性肿瘤的预后和治疗产生直接的因果影响。总体而言，RAS 突变往往与慢性和急性髓系恶性肿瘤的不良临床结果有关。最近的几种预后评分系统已纳入 RAS 突变状态。虽然 RAS 突变并不总是作为独立的预后因素，但它们会显著影响疾病进展和生存。然而，它们的临床意义取决于突变类型、疾病背景和所采用的治疗方法。最近的证据还表明，RAS 突变会导致对靶向治疗产生耐药性，尤其是 FLT3、IDH1/2 或 JAK2 抑制剂以及维奈克拉-阿扎胞苷组合。研究针对 RAS 通路内多个轴（包括上游和下游成分）的新型治疗策略和组合是一个活跃的研究领域。直接 RAS 抑制剂在实体瘤患者中的成功应用，让人们重新燃起希望，相信这一进展将转化为血液系统恶性肿瘤患者的治疗。在这篇综述中，我们重点介绍了过去十年间骨髓恶性肿瘤中 RAS 突变的关键见解，包括其流行率和分布、协同遗传事件、克隆结构和动态、预后意义和治疗靶向性。