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ALS和FTLD中的人类电机和前额叶皮层的单细胞解剖
S. Sebastian Pineda, 1,2,3,4 Hyeseung Lee, 3 Maria J. Ulloa-Navas, 5 Raleigh M. Linville, 3,4 Francisco J. Garcia, 3,6 Kyriakitsa Galani, 2,4 Erica Engelberg-Cook, 5 Monica C. Castanedes, 5 Brent E. Fitzwalter, 3 Luc J. Pregent, 5 Mahammad E. Gardashli, 5迈克尔·德鲁尔（Michael Duck），5戴安娜·V·维拉·加西亚（Diana V. Vera-Garcia），5安德烈·T.S。Hucke，5 Bjorn E. Oskarsson，7 Melissa E. Murray，5 Dennis W. Dickson，5 Myriam Heiman，3,6,9， * Veronique V. Belzil，5,8， *和Manolis Kellis *和Manolis Kellis 1,2,4，1,2,4 *马萨诸塞州马萨诸塞州剑桥市的人工智能实验室，马萨诸塞州剑桥市02139，美国3科沃学习与记忆研究所，马萨诸塞州技术研究院，剑桥，马萨诸塞州剑桥市，美国马萨诸塞州02139，美国4美国麻省理工学院和哈佛大学研究所，哈佛大学，哈佛大学，坎布里奇，坎布里奇，马萨诸塞州坎布里奇，马萨诸塞州02141，美国5号部门，脑电图，302141，美国5号部门。马萨诸塞州科技研究所，马萨诸塞州剑桥市02139，美国7神经病学系Mayo Clinic，美国杰克逊维尔32224，美国8现在的地址：Vanderbilt大学医学中心，NASHVILLE，TN 37232，USA 9 LEAD CONCECTENCE conteracnence *socustract *socorlight *socutience *，），veronique.belzil@vumc.org（v.v.b。），manoli@mit.edu（M.K。）https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.02.031
扩展了由CDR和NACC FTLD评估的表型光谱在遗传额颞痴呆中
注意：年龄，教育，MMSE，FRS和临床评级量表得分显示为平均值（标准偏差）。请注意，FRS可在440个突变载体（187 C9orf72，178 GRN，75 MAPT）和252个对照中使用。与对照组相比，使用线性回归，与对照组相比，BOLD项目与对照组有显着不同（斜体化项目的差异明显较小），而对照组，突变组之间的逻辑回归以及性别差异的卡方（p <0.005）。其他差异显示为：与C9ORF72相比，明显受损/年轻/更多的男性； B与GRN相比，B明显受损/年轻；或与MAPT突变载体相比，C大大受损/较少的教育年份。缩写：CDR Plus NACC FTLD；临床痴呆评级痴呆症分期仪器加上国家阿尔茨海默氏症的协调中心行为和语言领域； FRS，ftd评级量表GRN，progranulin; MAPT，微管相关蛋白Tau； MMSE，小型国家考试。
研究阐明了额颞叶变性的机制
ftld是引起痴呆症的主要原因，仅次于阿尔茨海默氏病和刘易体内痴呆症。VCP基因中的突变已知会导致遗传性ftld。 以前的合作研究，包括东京科学学院Hitoshi Okazawa教授的团队和Masaki Sone副教授Masaki Sone在Toho University的团队的研究，发现在使用老鼠模型的数十年后，胎儿阶段的DNA损害会影响FTLD的发作。VCP基因中的突变已知会导致遗传性ftld。以前的合作研究，包括东京科学学院Hitoshi Okazawa教授的团队和Masaki Sone副教授Masaki Sone在Toho University的团队的研究，发现在使用老鼠模型的数十年后，胎儿阶段的DNA损害会影响FTLD的发作。
额颞叶变性的表观遗传年龄加速度：血液和脑的全面分析
摘要：额颞叶变性（FTLD）包括通过额叶和颞叶变性的病理学来表征的异质疾病。除了FTLD的主要遗传贡献者（例如MAPT，GRN和C9orf72中的突变）外，最近的工作还鉴定了几种表观遗传学修改，包括DLX1中的显着差异DNA甲基化，以及OTUD4的位置。由于衰老仍然是FTLD的主要危险因素之一，因此我们研究了与对照组相比，FTLD中FTLD加速的表观遗传衰老的存在。We calculated epigenetic age in both peripheral blood and brain tissues of multiple FTLD subtypes using several DNA methylation clocks, i.e., DNAmClock Multi , DNAmClock Hannum , DNAmClock Cortical , GrimAge, and PhenoAge, and determined age acceleration and its association with different cellular proportions and clinical traits.在额颞痴呆（FTD）的外周血中观察到了显着的表观遗传年龄加速，即使在核算混杂因素后，与Dnamclock hannum的对照组相比，与患有Dnamclock Hannum的对照组相比，与Dnamclock Hannum的对照组相比，观察到了进行性上的核次核（FTD）和进行性表观遗传年龄的加速。在PSP患者的验尸后皮层组织中，dnamclock多和dnamclock皮质都观察到了类似的趋势，并且在具有GRN突变的FTLD病例中。我们的发现支持，增加外周血中表观遗传年龄加速度的加速可能是PSP的指标，并且在较小程度上是FTD。
loardal loard前温度
额颞叶变性（FTLD）是早期发作早期痴呆的最常见原因之一，并具有早期社会情感 - 行为 - 行为和/或语言变化，可以伴有锥虫或外锥体外运动障碍。估计有大约20-25％的FTLD个体具有与特定FTLD病理相关的突变。这些突变的发现导致了潜在的疾病改良治疗方法的重要进展，旨在减缓进展或延迟疾病发作，并提高了对大脑功能的理解。在突变携带者和零星疾病的携带者中，最常见的基础诊断与含有tau（FTLD-TAU）或TDP-43（FTLD-TDP）的神经元和神经胶质夹杂物有关，尽管5-10％的患者可能具有含有FUS的蛋白质的蛋白质（sarcoma – ew sarcoma – ew – ew firmes）（FTLD）（FTLD）（FTFLD）（FTAFD）（FTAFT）。生物标志物明确地识别零星疾病中的特定病理实体是难以捉摸的，这阻碍了疾病改良治疗的发展。然而，疾病监测生物流体和成像生物标志物正在变得越来越复杂，并且很可能在调整疾病的治疗试验期间可以作为治疗反应的有用度量。使用新方法（例如经颅直流刺激）进行的症状试验也开始显示出希望。
了解在线注册表的促进者和黑人大脑健康所经历的障碍
图1教育的结构相关性在地理区域之间有所不同。（a）大脑图显示了由年龄和性别控制的大脑体积与受教育程度的关联。用P FWE <0.05的无阈值集群方法校正了多个比较。（b）顶部面板：散点图，显示了与教育程度正相关的区域内大脑体积的地理比较。使用Kruskal – Wallis检验计算比较。底部面板：跨条件的地理比较的效果大小。我们利用5000个自举重新采样来计算平均差异。TFCE方法用于解释家庭误差的方法来纠正多重比较。AD，阿尔茨海默氏病； ftld，额颞痴呆，叶变性； HCS，健康对照；洛杉矶，拉丁美洲； TFCE，无阈值集群。AD，阿尔茨海默氏病； ftld，额颞痴呆，叶变性； HCS，健康对照；洛杉矶，拉丁美洲； TFCE，无阈值集群。
TDP-43作为神经退行性疾病的潜在视网膜生物标志物
TDP-43蛋白质病是由TDP-43蛋白质的病理细胞质聚集的特征的神经退行性疾病（NDDS）。这些包括肌萎缩性侧索硬化症（ALS），额颞叶变性（FTLD），阿尔茨海默氏病（AD），慢性创伤性脑病（CTE）等。TDP-43在眼中显示出作为这些NDD的生物标志物的希望。 使用免疫组织化学，几项研究鉴定了具有ALS，FTLD，AD，CTE和其他条件的供体的视网膜层中的细胞质TDP-43包含物。 我们的发现表明，人类视网膜中TDP-43的病理聚集体在FTLD-TDP，ALS和CTE中最为普遍，这表明这些疾病可能为研究TDP-43作为视网膜生物标志物的潜力提供了最可靠的背景。 动物模型研究在探索TDP-43在视网膜中的作用方面一直是关键的，包括其核和细胞质定位，RNA结合特性以及与其他蛋白质的相互作用。 尽管有这些进展，但仍需要更多的研究来制定治疗策略。 人类尸检研究的主要局限性是缺乏相应的脑病理评估来确认TDP-43蛋白质病诊断和分期。 其他局限性包括小样本量，缺乏原质子眼病理学和临床历史以及多个NDD的比较有限。 TDP-43作为NDD的视网膜生物标志物的未来方向包括视网膜示踪剂，高光谱成像，动眼和机器学习开发。TDP-43在眼中显示出作为这些NDD的生物标志物的希望。使用免疫组织化学，几项研究鉴定了具有ALS，FTLD，AD，CTE和其他条件的供体的视网膜层中的细胞质TDP-43包含物。我们的发现表明，人类视网膜中TDP-43的病理聚集体在FTLD-TDP，ALS和CTE中最为普遍，这表明这些疾病可能为研究TDP-43作为视网膜生物标志物的潜力提供了最可靠的背景。动物模型研究在探索TDP-43在视网膜中的作用方面一直是关键的，包括其核和细胞质定位，RNA结合特性以及与其他蛋白质的相互作用。尽管有这些进展，但仍需要更多的研究来制定治疗策略。人类尸检研究的主要局限性是缺乏相应的脑病理评估来确认TDP-43蛋白质病诊断和分期。其他局限性包括小样本量，缺乏原质子眼病理学和临床历史以及多个NDD的比较有限。TDP-43作为NDD的视网膜生物标志物的未来方向包括视网膜示踪剂，高光谱成像，动眼和机器学习开发。
TDP-43作为神经退行性疾病的潜在视网膜生物标志物
TDP-43蛋白质病是由TDP-43蛋白质的病理细胞质聚集的特征的神经退行性疾病（NDDS）。这些包括肌萎缩性侧索硬化症（ALS），额颞叶变性（FTLD），阿尔茨海默氏病（AD），慢性创伤性脑病（CTE）等。TDP-43在眼中显示出作为这些NDD的生物标志物的希望。 使用免疫组织化学，几项研究鉴定了具有ALS，FTLD，AD，CTE和其他条件的供体的视网膜层中的细胞质TDP-43包含物。 我们的发现表明，人类视网膜中TDP-43的病理聚集体在FTLD-TDP，ALS和CTE中最为普遍，这表明这些疾病可能为研究TDP-43作为视网膜生物标志物的潜力提供了最可靠的背景。 动物模型研究在探索TDP-43在视网膜中的作用方面一直是关键的，包括其核和细胞质定位，RNA结合特性以及与其他蛋白质的相互作用。 尽管有这些进展，但仍需要更多的研究来制定治疗策略。 人类尸检研究的主要局限性是缺乏相应的脑病理评估来确认TDP-43蛋白质病诊断和分期。 其他局限性包括小样本量，缺乏原质子眼病理学和临床历史以及多个NDD的比较有限。 TDP-43作为NDD的视网膜生物标志物的未来方向包括视网膜示踪剂，高光谱成像，动眼和机器学习开发。TDP-43在眼中显示出作为这些NDD的生物标志物的希望。使用免疫组织化学，几项研究鉴定了具有ALS，FTLD，AD，CTE和其他条件的供体的视网膜层中的细胞质TDP-43包含物。我们的发现表明，人类视网膜中TDP-43的病理聚集体在FTLD-TDP，ALS和CTE中最为普遍，这表明这些疾病可能为研究TDP-43作为视网膜生物标志物的潜力提供了最可靠的背景。动物模型研究在探索TDP-43在视网膜中的作用方面一直是关键的，包括其核和细胞质定位，RNA结合特性以及与其他蛋白质的相互作用。尽管有这些进展，但仍需要更多的研究来制定治疗策略。人类尸检研究的主要局限性是缺乏相应的脑病理评估来确认TDP-43蛋白质病诊断和分期。其他局限性包括小样本量，缺乏原质子眼病理学和临床历史以及多个NDD的比较有限。TDP-43作为NDD的视网膜生物标志物的未来方向包括视网膜示踪剂，高光谱成像，动眼和机器学习开发。
综述：额颞叶变性的临床、遗传和病理方面的最新进展
FTD 的估计患病率为 15-22/100 000，人口研究表明男女患病率相等 [3]。临床上，FTD 患者可表现为三种典型临床综合征之一：行为变异型 FTD (bvFTD) 和两种语言变异型、语义性痴呆和进行性非流利性失语症 (PNFA)（见下文）。FTD 可与运动神经元病/肌萎缩侧索硬化症 (MND/ALS) (FTD-MND)、皮层基底节综合征 (CBS) 和进行性核上性麻痹 (PSP) 综合征重叠 [4]。FTD 是一种高度遗传性疾病，约 30-50% 的病例报告有阳性家族史 [5]。三种基因的突变，即微管相关蛋白 tau ( MAPT )、前颗粒蛋白 ( GRN ) 和 9 号染色体开放阅读框 72 ( C9orf72 ) 基因，是大多数家族性病例的病因，约占所有 FTD 病例的 10-20% [5,6]。目前，FTLD 的神经病理学分类可识别出五种
TTBK1和CK1抑制剂恢复了TDP-43病理，并避免了阿尔茨海默氏病患者的淋巴细胞中疾病传播
阿尔茨海默氏病（AD）是痴呆症最常见的形式，全球超过3500万人受到影响。它被认为是一种慢性疾病，也是对世界健康问题的高度疾病。作为主要危险因素是年龄，并且不同的研究预测人口预期寿命的增加，预计接下来的几年AD患者人数会升级（阿尔茨海默氏症的协会报告，2022年）。在这种痴呆症中，海马中的胆碱能神经元逐渐导致不同的症状，例如：认知障碍，学习障碍和依赖性（Lane等，2018）。已经描述了分子水平的多种病理事件，是这些神经元降解的最普遍的假设是由热磷酸化的蛋白质tau和细胞外plaques组成的细胞内神经缠结的积累。尽管这些病理事件已知数十年，但它们使用不同方法的直接调节尚未提供有效的治疗方法，能够阻止疾病的进展。在可用的药物中减轻了AD症状，我们可以不同，我们可以不同，我们可以不同地抑制乙酰胆碱酯酶的抑制剂（舒适，多奈哌齐，甘坦胺和Rivastigmine）和n-甲基 - d-甲基 - d-天冬氨酸（美美尼诺普尔和Papageerou和papageageerou和20202020202020202020202号）的受体拮抗剂。在过去的几年中，一种新的蛋白质吸引了神经退行性疾病领域的焦点：43 kDa的交易反应DNA结合蛋白（TDP-43）。过度磷酸化的TDP-43被鉴定为在肌萎缩性侧面硬化症（ALS）和额叶痴呆（FTLD）患者中发现的泛素化蛋白聚集体的主要成分（Neumann等人，2006年）。从那时起，不同的研究已经评估了该关键细胞调节剂在其他疾病中的病理作用，例如：洪廷顿病，亚历山大氏病和进行性性核上麻痹等（Schwab等，2008; Palomo等，2019）。尤其是在AD中，几项研究确定了TDP-43在患者大脑中沉积的影响，使其加剧了记忆力丧失和海马萎缩。此外，在一半被认为患有阿尔茨海默氏病的患者中发现了TDP-43病理学（James等，2016； Meneses等，2021）。与此同时，在过去的几年中，一种新的脑部疾病，称为边缘促销与年龄相关的TDP-43脑病（已故）（已晚），通常会表现出与AD相似的症状（Nelson等，2019）。据估计，迟到是15-20％的痴呆症，而大约40％的痴呆症患者的大脑中有一些TDP-43脑病（Besser等人，2020年）。TDP-43是涉及许多RNA的转录，剪接和运输的重要蛋白质，它主要在其发挥其主要功能的核中发现。但是，在生理条件下，它具有与细胞质的定位平衡，可以在蛋白质总数的5-20％中找到它（Woo等，2017）。在病理条件下，不同的翻译后修饰改变了其动态控制和溶解度。在这些变化中，25和35 kDa和高磷酸化形式的片段是细胞质聚集体的最常见特征（Neumann等，2009; Medina等，2014）。