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工程弓形虫Gondii分泌系统用于细胞内多种大型治疗蛋白向神经元的细胞内递送
在诸如血脑屏障之类的生物屏障中传递大分子，限制了它们在体内的应用。先前的工作表明，弓形虫弓形虫是一种自然从人肠道传播到中枢神经系统（CNS）的寄生虫，可以将蛋白质传递给宿主细胞。在这里，我们设计了T. gondii的内源性分泌系统，晶状体和致密颗粒，通过转化为毒素和gra16，将多个大型（> 100 kDa）治疗蛋白传递到神经元中。我们证明了使用成像，下拉测定，SCRNA-SEQ和荧光记者的培养细胞，脑器官和体内的递送以及探针蛋白活性。我们证明了小鼠腹膜内给药后的强大分娩，并表征了整个大脑的3D分布。作为概念证明，我们证明了GRA16介导的MECP2蛋白的大脑递送，MECP2蛋白是RETT综合征的假定治疗靶标。通过表征系统的潜在和当前局限性，我们旨在指导更广泛应用所需的未来改进。
细胞衰老与肺癌预后
除了限制细胞不受控制的增殖之外，细胞衰老也是肿瘤抑制和衰老的主要因素。在各种类型的细胞衰老中，我们可以区分由端粒缩短介导的复制性衰老和不涉及端粒缩短的应激性过早衰老。尽管许多因素可以在细胞变老之前导致细胞衰老——“过早衰老”，但 DNA（脱氧核糖核酸）损伤反应 (DDR) 信号缺陷被认为是细胞衰老表型诱导和维持的常见原因之一 (1)。端粒功能障碍通常会激活 DDR 信号，启动染色体融合，并在随后的细胞周期进程中引起断裂桥融合循环，导致基因组不稳定和细胞衰老 (2)。此外，治疗诱导性衰老是指癌细胞在接受某些化疗药物和电离辐射 (3) 治疗后发生衰老，通过诱导不可修复的 DNA 损伤，介导持续的 DDR 信号 (4) 和先天免疫反应 (5-7)（图 1）。
超越常规：用于治疗晚期非小细胞肺癌
最近发现的NSCLC结果的改善主要与非癌基因驱动的癌症免疫疗法的临床实践的出现有关，以及具有可吸毒癌基因的肿瘤中的靶向疗法。整体靶向疗法不仅证明是为了提高生存率，而且还因为患者的效率和有利的毒性效果。此外，其中一些能够穿透血脑屏障的药物，例如osimertinib或Alectinib，在治疗或预防脑转移方面也表现出很高的有效性，这是NSCLC患者的常见临床问题（1，2）。大多数癌基因成熟的NSCLC是腺癌，指南表明所有晚期腺癌患者均应测试过性驱动器的原因（3-5）。尤其是，现在认为对EGFR突变和ALK或ROS1重排的测试是强制性的，同时建议对新兴靶标进行测试，例如BRAF V600E突变，MET 14突变，RET融合，HER2和NTRK1。鉴于最近批准了BRAF/MEK抑制剂用于转移性BRAF V600E - 突变的NSCLC患者，因此，几种肿瘤学服务还常规测试了BRAF V600E突变。
新闻稿
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药物评论 - Pralsetinib - Thieme Connect
摘要 转染过程中的重排 (RET) 是一种编码酪氨酸激酶受体的转化原癌基因。Pralsetinib 是一种口服生物利用度高的选择性抑制剂，可抑制涉及 RET 原癌基因的突变形式和融合。给药后，pralsetinib 可限制 RET 基因突变的上调或失调。本药物综述旨在探讨 pralsetinib 的药代动力学、药效学、临床适应症、禁忌症、给药方案、剂量调整、药物不良事件以及储存和给药。本综述是在对 Google Scholar、PubMed、ScienceDirect、Dimensions 和 EBSCO Host 上所有现有文档进行详尽文献筛选后编写的，同时还通过浏览美国食品药品管理局 (FDA) 的网站、药物手册和会议演示文稿，使用“Pralsetinib”、“RET 融合”和“Gavreto”等关键词编写而成。 ” 从各种摘要和会议记录中获得了额外的支持数据。目前，pralsetinib 已获得 FDA 批准用于治疗非小细胞肺癌 (NSCLC)、转移性 RET 融合阳性 NSCLC 和转移性 RET 突变型髓样甲状腺癌。
RET 相关肿瘤的精准肿瘤学
RET 原癌基因的异常激活与多种癌症有关。RET 获得功能点突变是多发性内分泌肿瘤 2 (MEN2) 综合征和散发性髓样甲状腺癌的驱动事件，而 RET 重排是多种非髓样甲状腺癌的驱动事件。能够抑制 RET 的药物已用于治疗 RET 突变癌症。最初使用的是多激酶抑制剂，尽管它们显示出适度的疗效和显著的毒性。然而，新的 RET 选择性抑制剂，如 selpercatinib 和 pralsetinib，最近已经过测试，并显示出良好的疗效和耐受性，即使目前还没有多激酶和选择性抑制剂之间的直接比较。高通量技术的出现已识别出除点突变和融合之外的罕见 RET 变异（包括 RET 缺失）的癌症，这引发了人们对这些变异是否具有功能性影响以及是否可以被 RET 抑制剂靶向的问题。在这篇小型综述中，我们重点关注具有 RET 缺失（包括缺失/插入 (indel)）的肿瘤及其对 RET 抑制剂的反应。
科学摘要
癫痫的科学摘要药物治疗仍然非抑制作用，大约三分之一的患者在医学上是难治性的。有效疗法的开发需要新颖的实验系统来建模癫痫发育。一个非常有前途的新平台是人类脑器官（或简单的器官），即3D培养物，其中由人类胚胎或诱导多能干细胞（HESC或HIPSC）产生特定的脑样结构。类器官概括了人脑的许多结构特征，并为各种神经系统疾病提供了独特的见解。我们生成了“融合”器官结构，其中兴奋性神经元促进性皮层（CX）和抑制性神经元间的神经节启动（GE）种群整合了整合，从而产生了建模神经回路组装和癫痫发育的理想平台。使用这种技术，我发现hESC衍生的融合器可以在包括复杂振荡（复杂的振荡）中显示内神经元间调节的自发神经网络活动。我进行的单细胞RNA测序表明，融合对于中间神经元细胞的存活也至关重要，因为未使用的GE类器官显示出年龄增加的中间神经元簇的逐渐丧失，与融合不同。i还表明，来自RETT综合征患者的HIPSC衍生的融合器官，一种与癫痫高度相关的遗传疾病，具有癫痫样活性和网络振荡的变化，而网络振荡与同基因控制器可以改变。我通过用抗塞氏剂药物丙戊酸钠或p53抑制剂pifithrin-α治疗来挽救了其中一些异常。这些数据表明，融合器官模型增强了中间神经元的生存，体外概括了与癫痫相关的异常，并为治疗验证和发现提供了新的平台。基于这些数据和最新的初步发现，我建议扩展这种方法，以模拟大脑区域特定细胞变化以及严重发育和癫痫性脑病（DEE）的生理表型。i最近从SCN8A基因中具有癫痫相关突变的患者中产生了融合CX+GE和海马+GE（H+GE）类器官。scn8a编码电压门控钠通道Na V 1.6和SCN8A中功能突变的增益导致毁灭性的DEE，称为早期婴儿癫痫性癫痫性脑病13（EIEE13）。胎儿癫痫发作的报道使脑器官特别适合模型EIEE13。我的初步数据提出了高度过度过度的表型，其特征是SCN8A突变体CX+GE GE融合体中活机体两种光子成像和高振幅局部场电位（LFPS）的突发性。有趣的是，SCN8A突变体H+GE融合并没有显示出相同的过度表现表型，而是缺乏锋利的波浪波纹（SWR）振荡。SWR被认为是与海马记忆巩固相关的间神经元依赖性振荡。基于这些数据，我假设SCN8A突变体脑过度刺激性是由皮质兴奋性神经元驱动的，而海马中的SCN8A突变导致SWR振荡活性中的间神经元依赖性缺陷。目标1：确定scn8a突变体性过度刺激性表型中GE衍生的抑制性抑制作用与CX衍生的兴奋性神经元的作用。假设CX兴奋性神经元中SCN8A GOF突变引起的皮质兴奋性将通过对“未粘合”与“混合”融合的钙成像和LFP记录进行测试。在混合融合中，CX或GE将是SCN8A突变体，另一半将是无突出的。目标2：确定地球衍生的抑制性中间神经元在海马锋利波浪波动中的作用。假设SCN8A GOF突变仅限于GE衍生的中间神经元将足以消除H+GE融合器官中的SWR振荡，将通过在AIM 1。在利用新兴，有前途和人类细胞的技术来模拟癫痫病时，该提案有可能提供对癫痫病理生理学的开创性见解。此外，这些研究还集中在EIEE13的病理生理变化上，这与治疗癫痫的治疗任务一致。使用癫痫患者IPSC衍生的类器官，其潜力用于个性化和特定于患者的疾病建模，与以患者为中心的护理的治愈任务保持一致。
Oncoextra study_Prostate_v2 - 精准肿瘤学
参考文献：1. Drenner，Basu GD，Goodman LJ 等人。全面基因组测序对最大限度地识别晚期癌症患者临床可操作改变的价值：一系列病例。Oncotarget。2021；12：1836-1847。2. Nikanjam M，Okamura R，Barkauskas DA，Kurzrock R。靶向融合以改善肿瘤治疗结果。癌症。2020；126：1315-1321。3. White T，Szelinger S，LoBello J 等人。综合基因组分析测试的分析验证和临床应用，Oncotarget 2021；12：726-739 免责声明：OncoExTra 测试由 Genomic Health, Inc. 开发，其性能特征由 Exact Sciences Corporation 的全资子公司根据美国病理学家协会 (CAP) 和临床实验室改进修正案 (CLIA) 规定进行验证。OncoExTra 测试在 Genomic Health Phoenix 临床实验室进行。Exact Sciences 临床实验室经 CAP 认可，根据 CLIA 法规认证，并有资格执行高复杂性临床实验室测试。此测试尚未获得美国食品药品监督管理局或其他指定监管机构的批准或认可。
2023 年 5 月 10 日星期三 - 查找会议
1420 使用 NovaSAR-1 和 Sentinel-1 数据进行自动洪水测绘的基于卷积神经网络 (CNN) 的深度学习方法 Andrew Ogbaeje，南昆士兰大学 1430 使用澳大利亚制造的低成本 IoT GNSS 传感器进行天气建模和监测 Jun Wang 博士，Kurloo Technology Pty Ltd 1440 潮汐上涨：潮汐数据可以告诉我们维多利亚州菲利普港湾未来沿海洪水的哪些信息 David Pepin，Spatial Vision 1450 深度学习 U-Net 分类 Sentinel-1 和 2 融合有效划定热带山地森林的森林砍伐范围 Richard Dein Altarez，南昆士兰大学 1500 使用基于 GIS 的模糊 AHP 和模糊叠加对澳大利亚昆士兰州养蜂土地适宜性进行时空评估 Sarasie Tennakoon，南昆士兰大学 1510 基于无人机的图像和机器学习来检测澳大利亚北部的入侵性暹罗草 Deepak Gautam，皇家墨尔本理工大学，地理空间科学 1520 灾害环境下非正规住区的空间增长模式：以哥伦比亚莫科阿为例 Ricardo Camacho，墨尔本大学
一项胜利联盟的研究探索avelumab，palbociclib和axitinib在晚期非小细胞肺癌中
非小细胞肺癌（NSCLC）是全球最普遍，最致命的恶性肿瘤之一，每年约有210万例新病例和180万例死亡。1大多数患者在介绍时被诊断出患有局部疾病或转移性疾病，并且在最初出现局部疾病的患者中复发很常见。2尽管有针对性的治疗和免疫肿瘤学的出现在晚期NSCLC患者中的预后有所改善，但有许多患者不符合这些疗法的资格或没有反应。至此，NSCLC中的精度肿瘤学方法主要集中在单个驱动器改变上。在具有EGFR突变和ALK融合的NSCLC的情况下，该策略已被证明非常成功。3,4然而，在较大的NSCLC人群中，单个驱动突变并不常见，在浓烟和鳞状细胞癌患者中，它们在浓烟中尤为常见。5更频繁地，通过下一代示例（NGS），NSCLC被发现具有多个活跃的致癌驱动因素和沉默的肿瘤抑制基因，从而导致了驱动肿瘤生长的一组更为复杂的机制。6