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细胞对CDK4抑制剂palbociclib的长期暴露会导致染色体像差
抽象的乳腺癌通常是由突变，细胞周期调节蛋白的变化和激活驱动的，包括视网膜细胞瘤肿瘤抑制蛋白（RB），细胞周期蛋白E和细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKS），尤其是细胞周期蛋白D：CDK4/6复合物。目前有三种FDA认可的CDK4/6抑制剂（CDK4I）用于治疗乳腺癌。标准治疗方案是连续CDK4I治疗的21天，然后进行7天的停止期，然后重复28天的方案。我们询问了在7天CDK4I停止期间重新进入细胞周期的细胞会发生什么问题。使用含有视觉报道器内源性组蛋白2B和p27基因的RPE1细胞标记为EGFP和MCHERRY，我们用CDK4I，palbociclib处理了1至42天的细胞，跨越了临床暴露，通过药物释放（PARKOPIC）的释放，我们发现了临床暴露的时间。在微核和多核细胞中，已重新进入细胞周期。峰值染色体畸变发生在14到35天之间，这个时间跨越了临床给药方案。这些观察结果提出了有关循环患者在CDK4抑制剂中的循环和关闭的潜力，可能会导致染色体细胞对肿瘤细胞的总体变化，从而在7日临床上产生临床的临床范围，从而使肿瘤循环逐渐增加。关键词palbociclib，CDK4/6抑制剂，CDKN1B在美国女性引入，乳腺癌仍然是癌症的最常见形式，也是癌症第二常见的死亡原因[1]。乳腺癌通常是由突变，细胞周期调节蛋白的变化和激活驱动的，包括视网膜细胞瘤肿瘤抑制蛋白（RB），细胞周期蛋白E和细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKS）[2,3]。以前，Cyclin d：CDK4复合物被认为通过低磷酸化灭活RB [4,5]；然而，我们实验室和其他人的最新证据现在表明，在细胞周期的G1早期，细胞周期蛋白D：CDK4仅定量单磷酸化RB，并且14个单磷酸化的RB同工型每个选择性地结合细胞靶标[6-8]。 相反，限制点的细胞周期蛋白E：CDK2复合物的激活通过高磷酸化进行初始RB灭活，触发E2F转录因子的释放，进展为G1晚期，然后进入S相[6,7]。 尚不清楚Cyclin d：Cdk4的非RB靶标在G1早期以驱动细胞周期进展，但很明显，连续的细胞周期蛋白D：CDK4活性是许多乳腺癌（包括乳腺癌）早期G1细胞周期进展的必需驱动器[9]。 FDA批准了第一个CDK4抑制剂（CDK4I），Palbociclib（IBRANCE），是2015年的突破性治疗方法，用于治疗雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌[10]。 在2017年进行了此跟踪，并批准了CDK4I在ER+/HER2阴性乳腺癌中使用[11]。 鉴于细胞周期蛋白D：CDK4在驱动癌症中的重要性，现在有三种FDA批准的抑制剂[12]也就不足为奇了。 标准的CDK4I治疗连续21天与抗雌激素药物结合使用，然后进行7天的戒烟，然后重复28以前，Cyclin d：CDK4复合物被认为通过低磷酸化灭活RB [4,5]；然而，我们实验室和其他人的最新证据现在表明，在细胞周期的G1早期，细胞周期蛋白D：CDK4仅定量单磷酸化RB，并且14个单磷酸化的RB同工型每个选择性地结合细胞靶标[6-8]。相反，限制点的细胞周期蛋白E：CDK2复合物的激活通过高磷酸化进行初始RB灭活，触发E2F转录因子的释放，进展为G1晚期，然后进入S相[6,7]。尚不清楚Cyclin d：Cdk4的非RB靶标在G1早期以驱动细胞周期进展，但很明显，连续的细胞周期蛋白D：CDK4活性是许多乳腺癌（包括乳腺癌）早期G1细胞周期进展的必需驱动器[9]。FDA批准了第一个CDK4抑制剂（CDK4I），Palbociclib（IBRANCE），是2015年的突破性治疗方法，用于治疗雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌[10]。在2017年进行了此跟踪，并批准了CDK4I在ER+/HER2阴性乳腺癌中使用[11]。鉴于细胞周期蛋白D：CDK4在驱动癌症中的重要性，现在有三种FDA批准的抑制剂[12]也就不足为奇了。标准的CDK4I治疗连续21天与抗雌激素药物结合使用，然后进行7天的戒烟，然后重复28
Ibrance（Palbociclib）和高压氧这种药物是...
它是一种激酶抑制剂，可阻止细胞从细胞周期的 G1 期进展到 S 期。它对正常细胞和恶性细胞都具有这种作用，因此可能会干扰愈合过程，而愈合过程需要血管内皮细胞、上皮细胞、成纤维细胞等细胞经历细胞周期并增殖。
PF-07104091，一种级别的CDK2-选择性抑制剂...
通过选择性CDK4/6抑制剂在HR+/HER2-乳腺癌中选择性抑制细胞周期进展的选择性抑制作用。通过选择性抑制CDK2扩大对细胞周期的控制提供了癌症中新型的治疗机会，包括靶向CCNE1扩增肿瘤和对ER+乳腺癌中CDK4 \ 6抑制剂的抵抗力。PF-07104091是临床研究，是临床研究的第一类CDK2选择抑制剂。使用PF-07104091进行临床前研究，确定了CDK2抑制在疾病中的治疗影响，并突出了CDK2在控制癌细胞增殖中的不同机械作用。 在CCNE1扩增的卵巢癌模型中，CDK2在控制RB1磷酸化和G1检查点中起主要作用。 用PF-07104091抑制CDK2诱导G1生长停滞，并控制肿瘤异种移植作为单药治疗。 在ER+乳腺癌模型中，CDK2在控制RB1磷酸化的控制中起支持作用，并与CDK4 \ 6合作。 与CDK4 \ 6抑制作用结合使用CDK2 KO作为CDK4 \ 6抑制作用的主要敏化剂，并支持Cyclin E \ CDK2复合物作为对CDK4 \ 6抑制剂的抗CDK4 \ 6抑制剂的驱动力，整个基因组CRIS敲除（KO）和CRISPR激活筛选与CDK4 \ 6抑制作用建立了CDK2 KO作为抑制CDK4 \ 6抑制作用。使用PF-07104091进行临床前研究，确定了CDK2抑制在疾病中的治疗影响，并突出了CDK2在控制癌细胞增殖中的不同机械作用。在CCNE1扩增的卵巢癌模型中，CDK2在控制RB1磷酸化和G1检查点中起主要作用。用PF-07104091抑制CDK2诱导G1生长停滞，并控制肿瘤异种移植作为单药治疗。 在ER+乳腺癌模型中，CDK2在控制RB1磷酸化的控制中起支持作用，并与CDK4 \ 6合作。 与CDK4 \ 6抑制作用结合使用CDK2 KO作为CDK4 \ 6抑制作用的主要敏化剂，并支持Cyclin E \ CDK2复合物作为对CDK4 \ 6抑制剂的抗CDK4 \ 6抑制剂的驱动力，整个基因组CRIS敲除（KO）和CRISPR激活筛选与CDK4 \ 6抑制作用建立了CDK2 KO作为抑制CDK4 \ 6抑制作用。用PF-07104091抑制CDK2诱导G1生长停滞，并控制肿瘤异种移植作为单药治疗。在ER+乳腺癌模型中，CDK2在控制RB1磷酸化的控制中起支持作用，并与CDK4 \ 6合作。整个基因组CRIS敲除（KO）和CRISPR激活筛选与CDK4 \ 6抑制作用建立了CDK2 KO作为抑制CDK4 \ 6抑制作用。PF-07104091 combined with CDK4\6 inhibitor palbociclib or CDK4-selective inhibitor PF-07220060 synergistically controls proliferation of ER+ BC cells in vitro and induces tumor regression in ER+ BC xenograft models, including PDX models with acquired resistance to CDK4\6 inhibitors and endocrine therapy.
凯瑟琳大帝接种了天花疫苗......
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詹妮尔·A·阿内特上校
Janelle A. Arnette 上校目前是卫生局局长办公室 (OTSG) 的支援副参谋长，G-1/4/6。她出生于弗吉尼亚州亚历山大市，毕业于俄亥俄大学 (1995 年，以优异成绩毕业)，获得生物科学预科物理治疗学士学位，并通过陆军 ROTC 项目被任命为医疗服务团少尉。她毕业于中密歇根大学 (2009 年，以优异成绩毕业)，获得管理学硕士学位，并毕业于美国陆军战争学院 (2020)，获得战略研究硕士学位。Arnette 上校在她 28 年的职业生涯中担任过各种领导职务，包括：南卡罗来纳州杰克逊堡蒙克里夫陆军社区医院管理分析科科长 (1995-1997 年)；北卡罗来纳州布拉格堡第 261 区域支援医疗营 S1 营 (1997-1998 年)；波斯尼亚和黑塞哥维那 S1 特遣队 (1998 年)；北卡罗来纳州布拉格堡第 28 战斗支援医院 (1998-1999 年)；北卡罗来纳州布拉格堡第 55 医疗组副官 (1999 年)；沃马克陆军医疗中心连长 (2000-2002 年)；华盛顿特区沃特里德陆军医疗中心 S1 医疗旅 (2002-2004 年)；弗吉尼亚州亚历山大市陆军秘书处人力资源司令部 (HRC) 委员会记录员 (2004-2006 年)；弗吉尼亚州亚历山大市 HRC 医疗队分部职业经理 (2006-2008 年)；科威特阿里夫詹营美国陆军中央司令部医务人事主管 (2008-2009 年)；南卡罗来纳州杰克逊堡蒙克里夫陆军社区医院人力资源部部队指挥官兼负责人（2009-2011 年）；德克萨斯州圣安东尼奥 AMEDD 中心与学校人力资源课程主任（2011-2013 年）；肯塔基州诺克斯堡 HRC 医疗队分部副负责人（2013-2015 年）；弗吉尼亚州福尔斯彻奇卫生局局长办公室政策、计划和项目负责人（2015-2016 年）；部队管理负责人/人力资源局/G1 副主任（2016-2017 年）；美国陆军医学研究与物资司令部 (USAMRMC) 人力资源/G1 副参谋长（DCSHR/G1）（2017-2020 年）；以及东部 DCSHR/G1 医疗准备司令部（2020-2023 年）。阿内特上校获得的奖项和勋章包括功绩勋章、功绩服务勋章（8 OLC）、陆军嘉奖勋章（4 OLC）、陆军成就勋章、陆军参谋勋章和跳伞员勋章。她是军事医疗功绩勋章的成员。阿内特上校和她的丈夫杰拉尔德·L·阿内特二世先生有两个 24 岁的双胞胎儿子，迈克尔和尼古拉斯。
基因组编辑技术将有助于未来的粮食安全
简介：巴西风湿性心脏病（RHD）的负担仍然很高。缺乏对疾病的人口认识限制了预防计划的功效。我们旨在评估教育对学校中RHD的有效性，将传统的传播教学方法与基于平板电脑的工作示例进行比较。方法：在六个随机选择的低收入巴西公立学校中进行了八个月的前瞻性，随机试验。每个班级都被认为是一个集群（总计：90），被随机分配1：1，以接受一种教育方法。预测试评估学生对RHD的先验知识。测试，10天和三个月后，评估了知识的保留。结果：总共1,301名学生（52％的女性）完成了这项研究，高中毕业63％。关于RHD的基线知识普遍较低（平均得分说明性类别[G1] 33.9％与工作示例[G2] 32.5％，P = 0.23）。在直接测试后的两组中都观察到了显着但类似的改善（PRE-POST-POST：P <0.001）：G1 57.5％vs. G2 56.7％，P = 0.69。在后期测试后期，两组都观察到了20％的变化，最终得分再次相似：G1 45.0％对G2 45.9％，P = 0.87。高中生的得分更高（p <0.001），女孩的整体表现要比男孩更好（p <0.001）。结论：基于平板电脑的工作示例的新技术与学校的RHD教育课程相似。这两个教育过程都带来了不断的知识收益，保留率低。需要更多的研究来确定增加的知识是否导致行为变化，从而减轻RHD负担。亮点：
细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2a是在摩雅马氏病中内皮菌落形成细胞中细胞周期停滞和衰老的关键调节剂
目的：据报道，内皮菌落形成细胞（ECFC）在Moyamoya病（MMD）的发病机理中起重要作用。我们以前已经观察到具有小管形成功能障碍的MMD ECFC的停滞生长。我们旨在验证MMD ECFC功能缺陷所涉及的关键调节器和相关信号通路。方法：从健康志愿者（正常）和MMD患者的外周血单核细胞中培养ECFC。低密度脂蛋白摄取，流式细胞术，高含量筛选，与衰老相关的β-半乳糖苷酶，免疫荧光，细胞周期，小管形成，微阵列，实时定量聚合酶链链链，实时定量聚合酶链反应，小型干扰RNA转移和蛋白质布局及其蛋白质分析。结果：MMD患者中可以培养的细胞可以长期以来培养的细胞明显低于正常患者。与正常的ECFC相比，MMD ECFC与G1细胞周期停滞和细胞衰老的细胞增殖降低降低。途径富集分析表明，细胞周期途径是主要的富集途径，这与ECFC功能分析的结果一致。与细胞周期相关的基因，细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2a（CDKN2A）在MMD ECFC中的表达最高。MMD ECFC中CDKN2A的敲低通过减少G1细胞周期停滞并通过调节CDK4和磷酸化视网膜细胞母细胞瘤蛋白来抑制衰老，从而增强了增殖。MMD ECFC中CDKN2A的敲低通过减少G1细胞周期停滞并通过调节CDK4和磷酸化视网膜细胞母细胞瘤蛋白来抑制衰老，从而增强了增殖。结论：我们的研究表明，CDKN2A通过诱导细胞周期停滞和衰老而在MMD ECFC的生长迟缓中起重要作用。
释放种群与外来种群的兼容性
摘要 作为斑翅果蝇 Drosophila suzukii (Mat sumura, 1931)（双翅目，果蝇科）的寄生蜂，巴西果蝇（Ihering, 1905）复合体中的分类学和宿主关联性得到了密切研究。最初，鉴定出五个基因组（G1-G5），表明存在宿主范围和地理分布各异的隐蔽物种。被称为“G1”的菌株最近被描述为 G. kimorum Buffington, 2024，并获准在美国和欧洲部分地区作为经典生物防治剂释放。同时，在加拿大不列颠哥伦比亚省发现了 G. kimorum 的外来种群，并且可能正在蔓延到太平洋西北部的部分地区，例如美国华盛顿州。在这里，我们比较了实验室培育的 G. kimorum（采集于日本东京）与美国华盛顿州发现的外来种群的生殖兼容性和分子相似性。东京种群和外来种群之间的杂交实验表明，它们交配成功并产下雌性后代，表明它们具有生殖兼容性。对于这两个种群，线粒体 COI