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HUSCFV对胆管癌细胞的结合特异性
卡培他滨和奥沙利铂。3化学疗法的挑战是对吉西他滨和顺铂的耐药性，吉西他滨和顺铂是转移性CCA的广泛使用的化学治疗药物。一些患者由于癌细胞突变而产生了对这些药物的抗性。4粘蛋白型和混合型CCA对化学疗法和分子靶向剂的反应不同。这一发现强调了基于CCA的特定亚型来裁缝策略以改善患者预后的重要性。5免疫疗法已成为包括CCA在内的癌症治疗中的一种治疗方式。6抗体和抗体片段，例如片段抗原结合（FAB），单链可变片段（SCFV）和可变重链（VH），在癌症免疫疗法中起着至关重要的作用。这些分子通过募集免疫成分或与细胞毒性药物链接而直接靶向并破坏癌细胞。7一些抗体，例如ipilimumab，恢复了表达免疫检查点抑制剂的耗尽的细胞，特别是T-淋巴细胞抗原-4（CTLA-4）和程序性死亡-1（PD-1），增强了对癌症的免疫反应。8抗体片段也充当T细胞或NK细胞中嵌合抗原受体的成分。9,10开发有效免疫疗法的主要挑战是特异性，因为肿瘤抗原通常源自形成异常或经历突变的自我抗原。11,12发现对癌细胞的抗体发现，而没有结合或与正常细胞结合，将最小化正常细胞的副作用，并具有高能力发展为有效的治疗工具。
胆管癌的精准医疗：过去、现在和未来
摘要：胆管癌 (CCA) 预后不良。CCA 患者的中位生存期从诊断开始不到 2 年，全球 5 年生存率仅为 10%。传统上，无法切除的晚期 CCA 的一线化疗药物为吉西他滨加顺铂。近年来，由于创新的下一代测序技术，精准医疗已成为主流的癌症治疗方法。在 CCA 中发现了几种基因改变，包括突变、基因融合和拷贝数变异。在这篇综述中，我们总结了目前对 CCA 基因分析和 CCA 靶向治疗的理解。由于 CCA 的高度异质性、肿瘤微环境因素和肿瘤生物学的复杂性，目前仅 pemigatinib、infigratinib、ivosidenib、larotrbctinib 和 entrectinib 被批准用于治疗成纤维细胞生长因子受体 2 基因 (FGFR2) 融合、异柠檬酸脱氢酶基因 (IDH1) 突变和神经营养因子受体酪氨酸激酶基因 (NRTK) 融合的 CCA 患者。其他靶向疗法，包括其他 FGFR2 抑制剂、PI3K/AKT/mTOR 抑制剂和 BRAF 定向靶向疗法，已被讨论用于治疗 CCA，免疫检查点抑制剂，特别是 pembrolizumab，可以用于治疗微卫星不稳定性高的肿瘤患者。CCA 治疗的精准医学疗法需要进一步改进，并讨论已获批和潜在的 CCA 靶向疗法。
药物代谢组学鉴定 3-羟基己二酸，d-...
以吉西他滨 (GEM) 为基础的化疗是治疗胰腺癌 (PC) 的标准方案。然而，化疗耐药是 PC 治疗的主要挑战。迫切需要可靠的生物标志物来预测对基于 GEM 的疗法的反应。建立了 GEM 敏感 (GEM-S) 和 GEM 抗性 (GEM-R) 胰腺癌异种移植模型，并对 GEM-S/R 荷瘤小鼠进行了 GEM 单药治疗和 GEM 加纳米颗粒白蛋白结合紫杉醇 (nab-PTX) 双药治疗。使用超高效液相色谱-四极杆飞行时间质谱仪对血清、肝脏和肿瘤样本进行代谢组学质谱 (MS) 分析。结果表明，GEM 单药治疗和联合治疗均显着抑制 GEM-S 亚组的肿瘤生长。但在GEM-R亚组中，GEM单药治疗对肿瘤生长的抑制作用不显著，而GEM联合治疗则显著抑制肿瘤生长。通过层次聚类分析和偏最小二乘判别分析进行代谢谱分析显示，无论是GEM单药治疗还是联合治疗，GEM-S/R亚组三类样品血清中代谢物的差异最为显著。血清样品的差异代谢物分析显示，GEM单药治疗和联合治疗的GEM-R和GEM-S亚组之间分别有38和26个差异代谢物，其中4个常见的判别代谢物为：3-羟基己二酸、
一种具有多种抗菌抗癌功能的纤维膜
吉西他滨 (GEM) 辅助全身化疗被公认为改善切除术后胰腺癌 (PC) 患者预后的标准治疗方法；然而，化疗药物吸收不良极大地限制了该方法的应用。此外，手术部位感染和伽马变形菌诱导的 GEM 耐药性进一步降低了化疗效果并增加了复发甚至死亡的风险。在此，我们开发了一种可植入的抗菌和抗癌纤维膜 (AAFM)，以良好协调的方式抑制 PC 复发。我们的 AAFM 可以通过 GEM 和聚-L-乳酸 (PLLA) 的简单共电纺丝以及随后的单宁酸 (TA) 介导的银纳米粒子 (AgNPs) 的原位生成来轻松制备。所得膜具有高度多孔的纤维形态和适当的机械性能。最重要的是，我们发现表面沉积的TA / AgNP复合物可以发挥多种治疗作用：（1）它们可以充当围栏以延长GEM扩散路线，实现持续药物释放；（2）它们可以对抗局部微环境中的病原微生物，预防感染并发症并减轻Gammaproteobacteria诱导的化疗耐药性；（3）它们可以对抗残留癌细胞，同步增强基于GEM的化疗效果。总之，我们的AAFM为增强治疗效果的综合抗癌和抗菌策略提供了概念验证，并将启发设计其他用于预防肿瘤复发的高性能植入物。
MicroRNA-451a 通过抑制 MIF 介导的 PI3K/AKT 通路抑制吉西他滨难治性胆道癌进展
吉西他滨是治疗胆道癌 (BTC)，包括胆囊癌 (GBC) 和胆管癌 (CCA) 的有效化疗药物。然而，目前很少有其他有效药物可用，特别是对于 GEM 难治性 BTC。我们之前已发现 microRNA-451a (miR-451a) 是 GBC 的潜在治疗靶点。为了阐明 miR-451a 的抗肿瘤作用及其潜在机制，我们将 miR-451a 转染到 GBC、吉西他滨耐药 GBC (GR-GBC) 和吉西他滨耐药 CCA (GR-CCA) 细胞系中。此外，模拟体内条件，采用致瘤 GBC 类器官和三维 (3D) 细胞培养系统来研究 miR-451a 对 BTC 的抗增殖作用及其对干细胞特性的影响。我们发现，miR-451a 显著抑制了 GBC 和 GR-GBC 中的细胞增殖、诱导了细胞凋亡并减少了化学抗性表型（例如上皮-间质转化）。主要机制可能是磷脂酰肌醇 3-激酶/AKT 通路的负调节，部分是通过直接下调巨噬细胞迁移抑制因子来实现的。基因表达综合数据库显示，miR-451a 是 CCA 组织中下调最显著的 microRNA。引入 miR-451a 在 GR-CCA 中产生了类似的抗肿瘤作用。此外，miR-451a 降低了 3D 球体模型和致瘤性 GBC 类器官中的细胞活力。这些发现表明，补充 miR-451a 是 GEM 难治性 BTC 的潜在治疗策略。
LSTA1 增强转移性胃食管腺癌的完全缓解
胃食管腺癌预后极差，仍然是全球癌症相关死亡的主要原因。胃食管腺癌的发病率正在上升，被认为是胃食管反流病 (GERD)、巴雷特食管、肥胖和吸烟的继发因素，大多数患者病情严重。不到 50% 的患者接受了治愈性治疗。对于局部晚期食管癌，除手术外，化疗和/或放疗被认为是标准治疗方法。虽然化疗仍然是转移性疾病的主要治疗方法，并且可以提高总体生存率，但由于化疗耐药性和有限的靶向治疗方法，胃食管腺癌患者的预后仍然很差。LSTA1（certepetide）是一种新型试验药物，旨在选择性靶向并增强抗癌药物进入实体肿瘤的吸收。临床前研究表明，LSTA1 可降低 T 调节细胞的百分比，并增加抗癌细胞毒性 CD8+ T 细胞的百分比，从而使肿瘤微环境的免疫抑制作用降低。LSTA1 还被证明可抑制高度纤维化肿瘤中的转移级联反应。临床研究表明，在转移性胰腺导管腺癌患者中，LSTA1 与吉西他滨和白蛋白结合型紫杉醇联合使用时，表现出良好的安全性、耐受性和活性 [1]。鉴于其新颖的作用机制，LSTA1 完全不受其作用的治疗方式影响，包括细胞毒性药物和免疫疗法。
第二意见报告
感谢您提供机会为您提供虚拟的第二意见。我们的临床团队已根据入院期间提出的问题和担忧，全面审查了此病例的相关医疗记录。我的建议如下：我正在审查一名 55 岁的女性，以获得关于转移性胰腺腺癌最佳治疗方法的第二意见。所有病史和数据均通过审查提供的医疗记录和影像获得。她最初因其他原因在影像学检查中发现胰尾肿块。她接受了 EUS 和活检，结果显示腺癌。分期影像显示 FDG 亲和性胰尾肿块侵入胃和脾，以及腹膜癌病和可疑的囊性肝病变（MRI 上看起来有转移，但 PET 上没有 FDG 亲和性，尽管它大到可以被 PET 检测到）。她开始接受吉西他滨和阿布拉克星治疗，已接受 2-3 个周期治疗，后续影像显示病情总体稳定。她患有中性粒细胞减少症、血小板减少症，需要延迟给药并添加 G-CSF。AJCC 分期：癌症分期胰腺腺癌分期形式：外分泌胰腺，AJCC 第 8 版临床：IV 期 (cT4、cN1、cM1) 实验室检查：CBC 外，CMP 检查。CA 19-9 387；725：最近：429 近期影像：胸部 CT：无肺转移或转移性淋巴结肿大。胰腺 CT：3.7 厘米胰尾肿块，侵袭脾脏。盆腔内可见腹膜种植结节。两叶肝囊肿。
成纤维细胞生长因子受体作为胆管癌和尿路上皮癌抗癌治疗的靶点
胆管癌和尿路上皮癌是全世界的致命肿瘤，只有少数患者在诊断后适合手术。此外，患者对目前的治疗策略反应不佳，包括化疗、放疗、免疫疗法和多模态治疗。最近，精准医疗取得了一些进展，这些结果正在改变被诊断为胆管癌和尿路上皮癌的患者的治疗模式。这些组织型表现出多种成纤维细胞生长因子受体 (FGFR) 基因变异率高，大量临床前和临床研究支持 FGFR 是一种极具吸引力的新型治疗靶点。此外，识别特定的基因变异可以预测肿瘤对传统和新型 FGFR 靶向药物的反应。最近的临床研究显示 FGFR 靶向治疗在减少肿瘤体积方面有希望的数据，并促使美国食品和药物管理局 (FDA) 批准了例如 pemigatinib、infigratinib、futibatinib 和 erdafitinib。此外，FGFR 抑制剂在胆管癌和尿路上皮癌的一线治疗中显示出良好的效果。III 期试验正在评估 Pemigatinib (FIGHT-302) 和 futibatinib (FOENIX-CAA3)，这些药物与目前用于 FGFR2 重排胆管癌的一线吉西他滨和顺铂进行比较。然而，在靶向 FGFR 信号通路方面观察到复杂性。在此，我们描述了 FDA 批准的和其他研究性 FGFR 靶向疗法的特征，评估了最新的临床前和临床研究，重点是针对胆管癌和尿路上皮癌治疗中的 FGFR 基因组改变，并深入了解了与 FGFR 抑制反应和（获得性）耐药性有关的因素。
利用 CPI-613 靶向细胞代谢可增强胰腺癌细胞对放射疗法的敏感性
摘要目的：局部肿瘤进展是无法手术切除的胰腺导管腺癌 (PDAC) 患者发病率和死亡率显著上升的原因。迫切需要实现持久局部控制的新型有效方法。我们测试了 CPI-613 (devimistat)（一种首创的线粒体代谢小分子研究抑制剂）是否能够改变癌细胞能量代谢并使 PDAC 细胞对放射治疗 (RT) 敏感。方法和材料：分别使用台盼蓝染料排除试验、菌落形成试验和 7-氨基放线菌素 D 试验确定 RT 与 CPI-613 联合治疗对 PDAC 细胞 (MiaPaCa-2 和 Panc-1) 活力、克隆形成潜力和细胞死亡诱导的影响。使用 3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑溴化物和球状体形成试验测量了 CPI-613-RT 和化疗药物（吉西他滨或 5-氟尿嘧啶）在 MiaPaCa-2 细胞中的协同作用。使用液相色谱-质谱法分析用 RT、CPI-613 或两者处理的代谢物，以确定能量代谢的变化。结果：本研究表明，与单独使用 RT 相比，单次分次 RT（2 和 10 Gy）与 CPI-613 的组合显著抑制了 PDAC 细胞生长。分子分析显示，α-酮戊二酸脱氢酶在蛋白质水平上受到抑制。此外，我们证明，当用 RT-CPI-613 组合处理时，PDAC 细胞的细胞死亡率增加。对接受 CPI-613-RT 治疗的 PDAC 细胞进行靶向代谢组学分析，发现关键线粒体代谢物发生了改变，并且
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尽管筛查，诊断和治疗方面取得了进步，摘要结直肠癌（CRC）仍然是全球健康挑战。 本系统综述研究了人类平衡核苷转运蛋白1（Hent1）和人类浓缩核苷转运蛋白1（HCNT1）在CRC中的作用，重点是其表达，调节和对化学治疗效率的影响，尤其是在5-氟乙烯（例如5-氟尿质（5-fuorourouracil（5-fu））中。 ，我们按照Prisma指南进行了全面的文献搜索，得出了29项符合我们纳入标准的研究。 审查揭示了与正常组织相比，CRC组织中Hent1和HCNT1的可变表达，这对治疗反应和抗药性的发展影响。 增加的Hent1表达与结果不良和对5-FU的抗性有关，这表明其作为预测治疗反应的生物标志物的潜力。 相反，HCNT1的作用似乎更为复杂，其表达影响了其他化学治疗剂（如吉西他滨和卡皮替滨）的功效。 审查还强调了缺乏评估mRNA和蛋白质水平的可靠的标准化方法，这使数据的解释变得复杂，并将这些转运蛋白作为可靠的临床标记物的建立复杂化。 关键发现包括调节Hent1和HCNT1表达以增强药物疗效并克服耐药性的潜在治疗益处。 该研究强调了使用标准化和先进方法（例如3D细胞培养分析）更好地了解核苷转运蛋白在CRC中的机械途径和临床意义的进一步研究的需求。摘要结直肠癌（CRC）仍然是全球健康挑战。本系统综述研究了人类平衡核苷转运蛋白1（Hent1）和人类浓缩核苷转运蛋白1（HCNT1）在CRC中的作用，重点是其表达，调节和对化学治疗效率的影响，尤其是在5-氟乙烯（例如5-氟尿质（5-fuorourouracil（5-fu））中。，我们按照Prisma指南进行了全面的文献搜索，得出了29项符合我们纳入标准的研究。审查揭示了与正常组织相比，CRC组织中Hent1和HCNT1的可变表达，这对治疗反应和抗药性的发展影响。增加的Hent1表达与结果不良和对5-FU的抗性有关，这表明其作为预测治疗反应的生物标志物的潜力。相反，HCNT1的作用似乎更为复杂，其表达影响了其他化学治疗剂（如吉西他滨和卡皮替滨）的功效。审查还强调了缺乏评估mRNA和蛋白质水平的可靠的标准化方法，这使数据的解释变得复杂，并将这些转运蛋白作为可靠的临床标记物的建立复杂化。关键发现包括调节Hent1和HCNT1表达以增强药物疗效并克服耐药性的潜在治疗益处。该研究强调了使用标准化和先进方法（例如3D细胞培养分析）更好地了解核苷转运蛋白在CRC中的机械途径和临床意义的进一步研究的需求。未来的研究应旨在阐明Hent1和HCNT1在CRC中的作用，以及化学耐药性开发靶向疗法并改善患者预后的作用。缩写