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利用 c(RGDyK) 进行整合素介导的癌症靶向治疗
摘要：合成了基于 c(RGDyK) 的吉西他滨 (GEM) 结合物，GEM 的 6-OH 基团中带有碳酸酯和氨基甲酸酯键，用于将 GEM 靶向递送至整合素 α v β 3 ，过表达癌细胞以提高 GEM 的稳定性和肿瘤递送，并最大限度地减少与 GEM 治疗相关的常见副作用。竞争性细胞摄取实验表明，结合物 TC113 可通过整合素 α v β 3 被 A549 细胞内化。在合成的结合物中，带有氨基甲酸酯连接子的 TC113 在人血浆中很稳定，并在体内药代动力学研究中进行了进一步评估。TC113 看起来相对稳定，能缓慢地将 GEM 释放到血液中，同时它对 WM266.4 和 A549 细胞表现出强效的抗增殖特性。本研究中提供的有关 TC113 的令人鼓舞的数据为进一步研究这种 GEM 结合物及其未来潜在的临床应用提供了有希望的基础。■ 简介
肠道肠道肠道T- ...
在恢复肠功能和正常日常活动的平稳恢复后，患者在第30天进行术后出院。然后，她接受了六个环磷酰胺，阿霉素，长春新碱和泼尼松（CHOP）化学疗法的周期。在此初始课程之后，进行了正电子发射断层扫描扫描以评估治疗反应。结果表明腹腔内肿瘤的局部复发，尽管没有肠梗阻的迹象。作为一种打捞疗法，她接受了依托泊苷，顺铂，高剂量ARA − C和甲基促苯甲甲醇方案，然后是干细胞收获。随后，她接受了九个对福洛特尼的化学疗法的周期。由于进行性疾病，她接受了两个循环的地塞米松，顺铂和高剂量的Ara -c，以及一个吉西他滨，地塞米松和顺铂循环。然后，她接受了自体血干细胞移植的弯曲霉，依托泊苷，细胞蛋白滨和梅尔法兰调节。
抗肿瘤免疫作为耐用疾病的基础
基于顺铂的摘要化疗与一小部分转移性尿路上皮癌患者的耐用性疾病控制有关。但是，这种现象的机械基础仍然难以捉摸。抗肿瘤免疫力可能是这些特殊响应者的基础。在一项II期试验中，评估了吉西他滨和顺铂的阶段时间表，然后是吉西他滨和ipilimab的吉西他滨和顺铂用于转移性尿路上皮癌，在36名患者中，有4名患者获得了耐用的无病治疗 - 无病生存期（DDFTF），并在接受研究后的5年中保持了5年的缓解。我们试图确定与此类患者功能治疗相关的基因组和免疫机制。在预处理档案肿瘤组织上进行整个外显子组测序。新抗原预测和排名。对于一部分可用的生物含量的患者，在外周血血液CD4 +和CD8 + T细胞中测试了选定的肽在基线，化学后治疗后，化学疗法和ipilimumab的时间点测试了新抗原特异性T细胞反应性。还在每个时间点评估了血清蛋白分析物的多重测定。血清蛋白质组学分析表明，实现DDFTF的患者表现出免疫激活的表型，其升高，T H 1适应性免疫，共刺激分子和免疫检查点标记。基于顺铂的化学疗法和ipilimumab治疗后，DDFTFS患者再次表现出适应性免疫标记以及T细胞细胞毒性的富集。CD27在所有时间点中都在DDFTFS患者中独特地富集。新抗原反应性。在基于顺铂的化学疗法和ipilimumab治疗后，两名DDFTFS患者中的两名CD4 +和CD8 + Neoantigen特异性T细胞反应性均在两名DDFTFS患者中被检测到。抗肿瘤免疫力可能是在基于顺铂的化学疗法和免疫检查点封锁治疗的转移性尿路上皮癌患者中获得功能治疗的基础。探测DDFTF的机械基础可能有助于识别生物标志物，治疗
靶向胰腺导管腺癌（PDAC）
抽象的胰腺癌是最不祥的，也是研究最多的癌症之一。他们的复杂性为巨大的调查工作提供了足够的材料，这在本综述中进行了简要调查。通过手术消除非常困难，并且迫切需要一种成功的化学治疗方法。用“传统”抗癌药物进行治疗，例如基准吉西他滨或当前的护理标准folfirinox Quaternary组合将平均总生存期增加了几个月，并且通常会导致化学耐药性。因此，目前，许多工作都致力于通过准确的靶向靶向，尤其是在致密的肿瘤基质中来增强我们的药理学武器，这是PDAC的独特特征，这是造成许多治疗困难的特征。我们概述了最近的发展，涉及PDAC生理学和生物化学，当前使用和实验药物的主要方面，以及正在开发的技术。详细讨论了一些论文，以帮助您了解该领域的发展方式。
非编码 RNA：胰腺癌耐药性的新兴调节剂
胰腺癌是全球第八大癌症死亡原因。包括吉西他滨、5-氟尿嘧啶、阿霉素和顺铂在内的化疗，免疫检查点抑制剂的免疫治疗以及靶向治疗已被证明可以显著改善晚期胰腺癌患者的预后。然而，大多数患者对这些治疗药物产生了耐药性，导致患者生存期缩短。导致胰腺癌耐药性的详细分子机制仍不清楚。越来越多的证据表明，非编码 RNA（ncRNA），包括微小 RNA（miRNA）、长链非编码 RNA（lncRNA）和环状 RNA（circRNA），参与胰腺癌的发病机制和耐药性的发展。在本综述中，我们系统地总结了各种 miRNA、lncRNA 和 circRNA 对胰腺癌耐药性的新见解。这些结果表明，针对肿瘤特异性 ncRNA 可能为胰腺癌治疗提供新的选择。
抗体药物缀合物（ADC）有效载荷诱导的IL1提出了抗IL1RAP治疗的潜力
评估用Nadunolimab治疗的PDAC患者的疗效和周围神经病的评估与吉西他滨/Nab-Paclitaxel结合使用（NCT03267316）2。所有可评估患者的肿瘤反应瀑布（a）：23名（33％）患者的总体反应是最佳总体反应，28例（38％）患者患有ISD，患者有IUPD，5例（7％）患者患有ICPD；高IL1RAP表达的患者表现出明显更长的总生存期（OS）（b）：从49例患者筛查的活检因肿瘤细胞上的IL1RAP表达。IL1RAP高患者的生存率显着延长，中位OS为14.2个月，而IL1RAP低患者的存活率为10.6个月。 Nadunolimab剂量依赖性降低外周神经病（C）：剂量组2.5-7.5 mg/kg，并与1 mg/kg剂量组进行比较。 较高的剂量组显示出任何级别周围神经病的发生率较低。 给药的化学疗法剂量在剂量组之间是可比的。IL1RAP高患者的生存率显着延长，中位OS为14.2个月，而IL1RAP低患者的存活率为10.6个月。 Nadunolimab剂量依赖性降低外周神经病（C）：剂量组2.5-7.5 mg/kg，并与1 mg/kg剂量组进行比较。较高的剂量组显示出任何级别周围神经病的发生率较低。给药的化学疗法剂量在剂量组之间是可比的。
dostarlimab 单独或与...联合使用的 II 期随机研究
背景：复发性妇科透明细胞癌 (rGCCC) 对化疗的客观缓解率 (ORR) 较低。先前的临床前和临床数据表明，免疫检查点抑制剂和贝伐单抗在 rGCCC 中可能存在协同作用。Dostarlimab 是一种针对程序性细胞死亡蛋白 1 (PD-1) 的人源化单克隆抗体，与抗血管生成贝伐单抗联合使用，提供了一种新的治疗方法。本研究将调查 dostarlimab +/− 贝伐单抗在 rGCCC 中的疗效。方法：DOVE 是一项全球性、多中心、国际性、开放标签、随机 2 期研究，研究 dostarlimab +/− 贝伐单抗与 rGCCC 标准化疗的联合作用。我们将招募 198 名 rGCCC 患者，并按 1:1:1 的比例将他们分配到三组中的一组：A 组（dostarlimab 单药治疗）、B 组（dostarlimab + 贝伐单抗）和 C 组（研究者选择的化疗 [每周紫杉醇、聚乙二醇化脂质体阿霉素、阿霉素或吉西他滨]）。A 组或 C 组中疾病进展的患者将被允许交叉到 B 组。分层因素包括之前使用贝伐单抗、之前的治疗线（1 线 vs. >1 线）和原发部位（卵巢 vs. 非卵巢）。关键纳入标准是组织学证实
胰腺癌 RAF 家族变异的回顾性病例系列分析：靶向治疗和标准治疗的真实结果
结果 在从大型分子数据库得出的患病率队列中，PC 中 RAF 变异的发生率为 2.2%（3,781 人中的 84 人），其中 BRAF V600E（外显子 15）、BRAF Δ NVTAP（外显子 11）和 SND1-BRAF 融合是最常见的变异。在我们的回顾性病例系列中，我们发现 81 个分子谱中有 17 个（21.0%）存在 BRAF V600/外显子 15 突变而无任何混杂驱动因素，81 个分子谱中有 25 个（30.9%）存在 BRAF 或 RAF1 融合，81 个分子谱中有 18 个（22.2%）存在外显子 11 突变。81 个分子谱中其余 21 个（25.9%）存在非典型 RAF 变异和/或多个致癌驱动因素。在 V600 亚组中，有 3 例受试者（2 例部分缓解）、6 例融合患者（2 例部分缓解）、6 例外显子 11 突变患者（2 例部分缓解）和 3 例混杂驱动因素患者中，有 0 例观察到 BRAF/MEK/ERK 抑制剂的临床益处。结果分析还表明，在融合亚组中，氟尿嘧啶类方案优于吉西他滨/白蛋白结合型紫杉醇（P = .027）。
Sotorasib 在患有 KRAS G12C 突变的肺腺癌和未经治疗的活动性脑转移的患者中表现出颅内活性
一名 61 岁女性患者，因持续疲劳被诊断为右上肺叶转移性腺癌，伴有局部淋巴结转移、多发性肺转移和右额叶脑转移（根据 PET-CT 发现的临床分期：cT3 cN2 cM1c）。肿瘤 DNA 的下一代测序（Ion AmliSeq Colon and Lung Research Panel v2、Ion Torrent 平台、热点区域分析）显示 KRAS p.G12C (c.34G>T) 突变，但没有其他靶向改变。PD-L1 的免疫组织化学染色在肿瘤细胞中不到 1%。一线全身治疗采用顺铂、培美曲塞和帕博利珠单抗，总体获得部分缓解，包括脑转移完全缓解，2018 年 9 月开始使用培美曲塞和帕博利珠单抗维持治疗。2019 年 3 月，由于进行性多发性神经病变，停用培美曲塞。2019 年 6 月，患者肺部出现进展，因咯血而需要止血放射治疗，帕博利珠单抗也停用。单独的脑转移继续缓解。2019 年 11 月，患者肺部再次出现进展，并出现有症状的脑部进展，小脑蚓部出现新的病变，导致导水管受压和连续性脑积水。植入脑室腹腔分流术，小脑蚓部病变用立体定向放射治疗；进行性肺部病变用放射治疗；此外，由于病情稳定，且持续控制疾病超过一年，因此恢复使用派姆单抗治疗。然而，2021 年 2 月，患者小脑已知病变进展（临床意义不大），左脑室周围白质出现新转移，肺部进一步进展。2021 年 3 月开始使用多西他赛，肺部和脑部病变进展，右额叶和颞叶出现新病变，这是四个周期后的最佳反应（见图 1 治疗时间顺序示意图）。2021 年 6 月，开始口服 960 毫克每日 sotorasib 治疗。经过 6 周的 sotorasib 治疗后，不仅肺部，而且未治疗的脑转移瘤都出现了令人印象深刻的治疗反应，这种反应持续了 5 个月（见图 2）。由于全身进展，停止使用 sotorasib 治疗，并于 2021 年 11 月底开始使用吉西他滨治疗。2021 年 12 月初，患者出现症状性脑部进展，行为改变和精神萎靡，并进行了神经外科干预，包括开颅术和肿瘤切除术。吉西他滨的全身治疗持续到 2022 年 2 月，并因疾病进展而停止。患者于 2022 年 3 月接受培美曲塞进一步全身治疗（再次治疗），随后于 2022 年 4 月接受卡铂和紫杉醇治疗。此外，患者于 2022 年 4 月进行了全脑放射治疗。随着病情进一步进展，患者自 2022 年 5 月起接受最佳支持治疗。
ASX 发布 2025 年 1 月 30 日季度报告......
• ACCENT 胰腺癌 2a 期试验第二批也是最后一批患者正在招募中，截至 12 月中旬已招募到 12 名患者，共计 24 名 • 在第 2a 期试验的最初 26 名患者中，又记录到 3 名确认的部分缓解 (PR)，使确认的 PR 总数达到 9 名 • 已经开始与 Next&Bio 进行研究合作，Next&Bio 是一家专门使用患者来源的癌细胞进行药物筛选的韩国公司 运营更新 本季度，公司专注于为胰腺癌 2a 期 ACCENT 试验招募更多患者，并监测试验患者的数据。这项试验称为 ACCENT 试验，探索了公司一流的 FAK 抑制剂那马替尼与化疗药物吉西他滨和 Abraxane® 的组合，用于治疗晚期胰腺癌一线患者。ACCENT 2a 期试验总共需要 50 名患者。公司报告称，在成功记录了 26 名患者中的六 (6) 个确认的部分缓解 (PR) 后，2024 年 9 月完成了 2a 期 ACCENT 试验的第一部分。当肿瘤病变整体大小至少减少 30% 且持续两个月或更长时间且没有出现新的肿瘤病变时，即记录了确认的 PR。在接受纳马替尼联合吉西他滨和 Abraxane® 治疗的患者中观察到六例确认的部分缓解，这为重新启动临床试验其余 24 名参与者的患者招募提供了充分的证据。12 月，我们宣布已有 12 名新患者被招募参加试验。12 月，公司报告称，在最初的 26 名患者队列中又记录了 3 例确认的 PR，使总数达到九 (9) 个确认的部分缓解 (PR)。这代表客观反应率约为 35%，明显高于作为本研究基准的历史试验 1 报告的 23%。此外，公司还报告称，26 名患者的试验中位持续时间为 172 天，比历史数据的 117 天改善了 47%。试验持续时间是衡量治疗在抑制疾病进展方面的有效性的指标。11 月，我们宣布公司已与韩国生物技术公司 Next&Bio 达成临床前研究合作。合作的目标是测试 Amplia 的 FAK 抑制剂与一类名为 kRas 抑制剂的新药结合使用时，在杀死直接从患者体内分离的胰腺癌细胞方面的有效性。这些药物有可能在未来几年用于治疗胰腺癌以及肺癌和结直肠癌等其他癌症。