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过去 5 年批准的肉瘤新药
在过去的几年中，针对 KIT 突变或 PDGFR 突变的胃肠道间质瘤 (GIST) 的原发性和继发性驱动突变的治疗取得了一些进展。GIST 中的主要驱动突变包括 KIT (75%–80%) 和血小板衍生的生长因子受体 α (PDGFRA；8%–10%)，一小部分 KIT 和 PDGFRA 突变阴性 (10%–15%)，这些突变含有其他分子改变，例如琥珀酸脱氢酶 (SDH) 缺乏症 (大多数)、BRAF 和神经纤维瘤病 1 型 (NF1) 突变。1根据先前的随机研究 2、3，伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼分别是三种获批用于不可切除/转移性 GIST 患者的一线、二线和三线治疗的药物（图 1）。最近，监管机构批准利普替尼用于治疗四线胃肠道间质瘤，批准阿伐替尼用于治疗 PDGFR 外显子 18（D842 V）突变的胃肠道间质瘤。伊马替尼耐药可分为原发性耐药和继发性耐药。原发性耐药的主要原因是 D842 V PDGFRA 突变，这构成
Blueprint Medicines 宣布 FDA 批准 AYVAKIT ...
Blueprint Medicines 宣布 FDA 批准 AYVAKIT™（avapritinib）用于治疗患有不可切除或转移性 PDGFRA 外显子 18 突变型胃肠道间质瘤的成人患者 -- AYVAKIT 是首个获批的 GIST 精准疗法，也是唯一一种针对 PDGFRA 外显子 18 突变型 GIST 的高活性疗法 -- -- 在 NAVIGATOR 试验 1 中，AYVAKIT 在患有不可切除或转移性 PDGFRA 外显子 18 突变型 GIST 的患者中显示出 84% 的总体反应率，中位反应持续时间未达到 -- -- Blueprint Medicines 将于今天美国东部时间下午 4:30 召开投资者电话会议 -- 马萨诸塞州剑桥，2020 年 1 月 9 日 -- 专注于基因组定义的癌症、罕见疾病和癌症免疫疗法的精准治疗公司 Blueprint Medicines Corporation（纳斯达克股票代码：BPMC）今天宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准 AYVAKIT 用于治疗 GIST。已批准 AYVAKIT™（avapritinib）用于治疗携带血小板衍生的生长因子受体α（PDGFRA）外显子18突变（包括PDGFRA D842V突变）的不可切除或转移性胃肠道间质瘤（GIST）成人患者。AYVAKIT 是首个获批用于治疗基因组定义的GIST患者群体的精准疗法。FDA 基于1期NAVIGATOR临床试验的疗效结果，以及avapritinib多项临床试验的综合安全性结果，全面批准了AYVAKIT。在PDGFRA外显子18突变型GIST患者中，AYVAKIT 的总缓解率（ORR）为84%（95% CI：69%，93%），中位缓解持续时间（DOR）未达到。最常见的不良反应（≥20%）是水肿、恶心、疲劳/乏力、认知障碍、呕吐、食欲下降、腹泻、毛发颜色变化、流泪增多、腹痛、便秘、皮疹和头晕。Blueprint Medicines 计划在一周内在美国推出 AYVAKIT。GIST 是一种罕见的、由基因驱动的胃肠道肉瘤。大约 6% 的新诊断 GIST 患者有 PDGFRA 外显子 18 突变。最常见的 PDGFRA 外显子 18 突变是 D842V 突变，它对所有其他已获批的疗法都有耐药性。一项回顾性研究表明，当这些患者接受伊马替尼治疗时，他们的 ORR 为 0%。 2 “AYVAKIT 今天获批，为 PDGFRA 外显子 18 突变型 GIST 患者带来了新的治疗标准，该类患者在基因组学上定义，此前的治疗选择非常有限。我们首次能够为这些患者提供一种针对其疾病潜在遗传原因的高效治疗，”俄勒冈健康与科学大学医学教授、NAVIGATOR 试验研究员 Michael Heinrich 医学博士表示。“基于我们对 GIST 分子基础的不断加深理解，这一里程碑开启了该疾病精准医疗的新时代。FDA 的批准代表着一种行动号召，即按照临床指南的建议，在开始激酶抑制剂治疗之前对所有 GIST 患者进行突变检测，以便合适的患者能够享受这种有前途的新药的益处。” Blueprint Medicines 首席执行官 Jeff Albers 表示：“基于我们第 1 期 NAVIGATOR 临床试验的可靠数据，AYVAKIT 获得全面批准，这对我们公司来说是一个非常激动人心的里程碑，更重要的是，对一直在等待新治疗选择的 PDGFRA 外显子 18 突变的 GIST 患者来说也是如此。我们希望 AYVAKIT 是我们研究平台支持的许多获批药物中的第一个。现在，随着我们开始向患者及其医疗保健提供者提供 AYVAKIT，我们旨在巩固我们在精准医疗领域的领导地位，并通过将我们强大的研发能力与同样才华横溢、专注于满足患者需求、加速诊断测试和实现可及性的商业组织相结合，为我们更广泛的产品组合奠定基础。” Blueprint Medicines 致力于帮助患有 PDGFRA 外显子 18 突变型 GIST 的患者获得 AYVAKIT 治疗，并在整个治疗过程中提供强有力的支持。作为这一承诺的一部分，Blueprint Medicines 推出了 YourBlueprint™，这是一项患者支持计划，为接受 AYVAKIT 治疗的个人提供可及性和可负担性解决方案。如需了解更多信息，请访问 YourBlueprint.com 或致电 1-888-BLUPRNT (1-888-258-7768)，周一至周五，美国东部时间上午 8:00 至晚上 8:00。开具 AYVAKIT 处方的医疗保健提供者可以在 YourBlueprint.com/HCP 填写登记表，以帮助患者获得 Blueprint Medicines 的支持服务。电话会议信息 Blueprint Medicines 将于今天美国东部时间下午 4:30 开始举办现场网络直播，讨论 FDA 对 AYVAKIT 的批准。如需收听现场电话会议，请拨打 (855) 728-4793（国内）或 (503) 343-6666（国际），并参阅会议 ID 5579052。电话会议网络直播可在 Blueprint Medicines 网站 http://ir.blueprintmedicines.com 的“投资者与媒体”部分观看。存档的网络直播将在电话会议结束后约两小时在 Blueprint Medicines 网站上提供，并在电话会议结束后的 90 天内提供。“AYVAKIT 是我们研究平台所支持的众多获批药物中的第一个。现在，随着我们开始向患者及其医疗保健提供者提供 AYVAKIT，我们的目标是通过将我们强大的研发能力与同样才华横溢的商业组织相结合，巩固我们在精准医疗领域的领导地位，并为我们更广泛的产品组合奠定基础，该商业组织专注于满足患者需求、加速诊断检测和实现可及性。” Blueprint Medicines 致力于帮助 PDGFRA 外显子 18 突变型 GIST 患者获得 AYVAKIT 治疗，并在整个治疗过程中提供强有力的支持。作为这一承诺的一部分，Blueprint Medicines 推出了 YourBlueprint™，这是一项患者支持计划，为接受 AYVAKIT 治疗的个人提供可及性和可负担性解决方案。如需了解更多信息，请访问 YourBlueprint.com 或致电 1-888-BLUPRNT (1-888-258-7768)，周一至周五，美国东部时间上午 8:00 至晚上 8:00。开具 AYVAKIT 处方的医疗保健提供者可以在 YourBlueprint.com/HCP 填写登记表，以帮助患者获得 Blueprint Medicines 的支持服务。电话会议信息 Blueprint Medicines 将于今天美国东部时间下午 4:30 开始举办现场网络直播，讨论 FDA 对 AYVAKIT 的批准。要接入现场电话会议，请拨打 (855) 728-4793（国内）或 (503) 343-6666（国际），并参阅会议 ID 5579052。电话会议的网络直播将在 Blueprint Medicines 网站的“投资者与媒体”部分提供，网址为 http://ir.blueprintmedicines.com 。存档的网络直播将在电话会议结束后约两小时在 Blueprint Medicines 网站上提供，并将在电话会议结束后的 90 天内提供。“AYVAKIT 是我们研究平台所支持的众多获批药物中的第一个。现在，随着我们开始向患者及其医疗保健提供者提供 AYVAKIT，我们的目标是通过将我们强大的研发能力与同样才华横溢的商业组织相结合，巩固我们在精准医疗领域的领导地位，并为我们更广泛的产品组合奠定基础，该商业组织专注于满足患者需求、加速诊断检测和实现可及性。” Blueprint Medicines 致力于帮助 PDGFRA 外显子 18 突变型 GIST 患者获得 AYVAKIT 治疗，并在整个治疗过程中提供强有力的支持。作为这一承诺的一部分，Blueprint Medicines 推出了 YourBlueprint™，这是一项患者支持计划，为接受 AYVAKIT 治疗的个人提供可及性和可负担性解决方案。如需了解更多信息，请访问 YourBlueprint.com 或致电 1-888-BLUPRNT (1-888-258-7768)，周一至周五，美国东部时间上午 8:00 至晚上 8:00。开具 AYVAKIT 处方的医疗保健提供者可以在 YourBlueprint.com/HCP 填写登记表，以帮助患者获得 Blueprint Medicines 的支持服务。电话会议信息 Blueprint Medicines 将于今天美国东部时间下午 4:30 开始举办现场网络直播，讨论 FDA 对 AYVAKIT 的批准。要接入现场电话会议，请拨打 (855) 728-4793（国内）或 (503) 343-6666（国际），并参阅会议 ID 5579052。电话会议的网络直播将在 Blueprint Medicines 网站的“投资者与媒体”部分提供，网址为 http://ir.blueprintmedicines.com 。存档的网络直播将在电话会议结束后约两小时在 Blueprint Medicines 网站上提供，并将在电话会议结束后的 90 天内提供。今天东部时间下午 1:00 至下午 1:00，我们将讨论 FDA 对 AYVAKIT 的批准。要收听现场电话会议，请拨打 (855) 728-4793（国内）或 (503) 343-6666（国际），并参阅会议 ID 5579052。电话会议的网络直播将在 Blueprint Medicines 网站的“投资者与媒体”部分提供，网址为 http://ir.blueprintmedicines.com。存档的网络直播将在电话会议结束后约两小时在 Blueprint Medicines 网站上提供，并将在电话会议结束后的 90 天内提供。今天东部时间下午 1:00 至下午 1:00，我们将讨论 FDA 对 AYVAKIT 的批准。要收听现场电话会议，请拨打 (855) 728-4793（国内）或 (503) 343-6666（国际），并参阅会议 ID 5579052。电话会议的网络直播将在 Blueprint Medicines 网站的“投资者与媒体”部分提供，网址为 http://ir.blueprintmedicines.com。存档的网络直播将在电话会议结束后约两小时在 Blueprint Medicines 网站上提供，并将在电话会议结束后的 90 天内提供。
股票交换公告
发布：2025年2月24日，伦敦英国gsk完成了对IDRX，Inc。GSK PLC（LSE/NYSE：GSK：GSK）的收购，今天宣布已完成对IDRX，Inc。（IDRX）的收购，这是波士顿 - 基于波士顿的，基于临床阶段的公司的专门用于制定型号的驾驶员，以制定供应范围，以开发供应范围，以开发供应范围的范围，以开发适中的范围。 （要点）。先前宣布的1，该收购包括铅分子IDRX-42，这是一种研究性的高度选择性酪氨酸激酶抑制剂（TKI），旨在改善GIST患者的结局。IDRX-42已证明了对所有临床相关的原始和次级试剂盒突变的活性，这是当前GIST治疗的关键医疗需求。GIST通常在胃肠道（GI）中呈现，其中80％受套件基因突变驱动的病例，导致肿瘤细胞的生长，增殖和存活（原发性突变或激活突变）。2 90％在第一线中接受治疗的患者会产生新的试剂盒突变（二次或耐药突变），通常会导致治疗途径有限。3 Hesham Abdullah，全球负责人肿瘤学R＆D高级副总裁，GSK，GSK说：“这项收购增加了GSK越来越多地针对起源于胃肠道的癌症的靶向治疗方法。我们计划促进IDRX-42进行胃肠道肿瘤的二线治疗，在那里没有批准的治疗方法可以有效解决所有耐药性突变，并在较早的环境中加速发育。”财务考虑此次收购的总价值高达11.5亿美元在GSK.com上了解更多信息。GSK查询这包括10亿美元的前期付款，并可能在基于成功的监管机构批准后额外支付1.5亿美元的里程碑付款。GSK还将负责基于成功的里程碑付款以及归功于德国达姆施塔特默克·KGaa的IDRX-42的分层特许权使用费。关于要点的要点是最普遍的软组织肉瘤形式，估计每年的全球诊断为80,000至120,000名患者。4 GIST通常在胃肠道中表现出来，大约80％的病例归因于套件基因中的突变。5这些突变，被称为外显子9和11中的原发性突变，驱动肿瘤细胞的生长，增殖和存活。在第一线治疗中，大约90％的患者在试剂盒基因的外显子13和17中出现了二次或抗性突变，从而导致治疗替代方案有限地复发。6值得注意的是，目前尚无批准的TKI，能够有效地靶向试剂盒中临床上具有重要意义的原发性和次要突变。大约IDRX-42 IDRX-42是一种高度选择性的研究小分子TKI，旨在针对GIST中的所有关键套件突变。美国食品药品监督管理局（FDA）已批准IDRX-42快速轨道名称，用于治疗疾病进展或对伊马替尼的不耐受性的GIST患者，以及孤儿药物名称以治疗GIST。关于IDRX IDRX是一家临床阶段的生物制药公司，致力于使用智能设计的精确疗法来改变癌症护理。IDRX旨在通过高度有效和选择性的靶向疗法来解决当今精确癌症药物的局限性，以阻止关键肿瘤逃生机制并延长对治疗的反应。关于GSK GSK是一家全球生物制药公司，其目的是将科学，技术和人才团结在一起，以共同领先于疾病。
理解策略工具包
目录 页码 PLC 议程 第 3 页 规划模板 第 4-5 页 行动计划 第 6 页 实施检查表 第 7 页 推荐阅读：如何教授主要思想？ http://www.readingrockets.org/blogs/shanahan-literacy/how-do-i-teach-main-idea 帮助孩子在阅读时识别主要思想和支持细节 https://www.speechandlanguagekids.com/helping-children-to-identify-main-ideas-and-supporting-details-when-reading/ 请参阅国家行为支持服务中心关于“获取要点”（主要思想理解）的优秀资源： https://www.nbss.ie/sites/default/files/publications/get_the_gist_comprehensio n_strategy_0.pdf 总结和获取要点 http://readingstrategiesjonathanolson.weebly.com/summarizing-aka-get-the- gist.html
伊马替尼引起的硬pa粘膜变色
伊马替尼梅赛酸盐，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和血小板衍生的生长因子受体α（PDG-FRA），有效地抑制了癌细胞的增殖[1]。它已被确定为慢性髓样白血病（CML）的一线治疗，并且在晚期或转移性病例中仍然是胃肠道间质肿瘤（GIST）和降低的治疗方法[2]。虽然伊马替尼治疗有效，但并非没有副作用。尽管皮肤脱落是一种有据可查的不良反应，但也观察到硬pa的口服粘膜变色，尽管频率较低[3]。在这里，我们提出了三个病例报告，详细介绍了伊马替尼硬质伊马替尼引起的粘膜变色，在接受伊马替尼治疗的患者和DFSP患者中，为未来的研究提供了对这种现象原因的研究。患者1是一名70岁的波兰女性，具有详尽的要点，她出现了未知的坚硬粘膜粘膜变色。2011年，她接受了分段的小肠切除术，然后进行了伊马替尼治疗。口腔检查显示硬口感粘膜的棕色变色，其最高尺寸约为25 mm（图1 A）。进行了粘膜色素沉重的局部麻醉下的一次性活检，然后进行上呼吸道的光纤检查，显示正常的发现。组织病理学报告证实了硬pa的粘膜层，表现出细小的棕色球形晶状体，均匀分布。未观察到炎症或出血的证据。因此，诊断细，深褐色的球形颗粒被沉积在结缔组织中。没有看到上皮中的黑色素病或黑素增生（图1 B，C）。
Carol Anne Marchetti，RN，PMHNP-BC
1。也在美国批准了具有不可切除或转移性要塞的成年人，该成年人带有PDGFRA外显子18突变，包括PDGFRA D842V突变。在欧洲（Ayvakyt®）批准，该成年人具有不可切除的或转移性要塞，含有PDGFRA D842V突变。2。在美国批准的成年人批准。在欧洲（ayvakyt）批准了对中度至重度症状不足以症状治疗不足的成年人的批准。3。在美国批准了患有晚期SM的成年人，包括侵略性SM（ASM），带有相关血液学肿瘤（SM-AHN）和肥大细胞白血病（MCL）的SM。在至少一种全身治疗后，在欧洲（Ayvakyt®）批准了ASM，SM-AHN或MCL的成年人。4。Cstone Pharmaceuticals拥有在大中国开发和商业化Avapritinib的独家权利。自2024年1月8日起更新
非机密公司简报 2024 年 7 月
GIST，胃肠道间质瘤；IHC，免疫组织化学；KIT，受体酪氨酸激酶 III 型；MRC2；2 型甘露糖受体 C；PDGFRA，血小板衍生的生长因子受体 α；scRNAseq，单细胞核糖核酸测序；TKI，酪氨酸激酶抑制剂；uPARAP，尿激酶纤溶酶原激活剂受体相关蛋白。
CTCF 拓扑边界的解剖揭示了增强子-致癌基因调控的原理
增强子-基因通讯依赖于拓扑关联域 (TAD) 和由 CCCTC 结合因子 (CTCF) 绝缘子强制执行的边界，但其潜在的结构和机制仍然存在争议。在这里，我们研究了一种通常隔离成纤维细胞生长因子 (FGF) 致癌基因但在胃肠道间质瘤 (GIST) 中被 DNA 高甲基化破坏的边界。该边界包含一系列 CTCF 位点，可强制相邻的 TAD，一个包含 FGF 基因，另一个包含 ANO1 及其推定的增强子，它们在 GIST 及其可能的起源细胞中具有特异性活性。我们表明，边界中四个 CTCF 基序的协调破坏会融合相邻的 TAD，允许 ANO1 增强子接触 FGF3，并导致其强烈诱导。高分辨率微 C 图揭示了 ANO1 增强子和 FGF3 启动子中的转录起始位点之间的特定接触，这种接触与 FGF3 诱导呈定量关系，因此接触频率的适度变化会导致表达的强烈变化，与因果关系一致。
对伊马替尼耐药的 KIT/PDGFRA 野生型胃肠道间质瘤的 ctDNA 中发现的新型有害 TP53 体细胞突变的克隆选择
晚期胃肠道间质瘤 (GIST) 的一线治疗标准是伊马替尼，每日以标准剂量给药，直至肿瘤进展。伊马替尼耐药性通常是通过肿瘤 DNA 中基因突变的克隆选择而发生的，增加伊马替尼剂量已被证明可以有效克服伊马替尼耐药性。野生型 GIST 不显示 KIT 或血小板衍生生长因子受体 α (PDGFRA) 突变，通常对伊马替尼不敏感，并且在治疗过程中往往会迅速复发。我们在此报告一名 53 岁男性胃 GIST 患者的病例，该患者主要对伊马替尼没有反应，尽管增加了伊马替尼剂量，但仍导致患者死亡。通过使用深度下一代测序条形码感知方法，我们分析了患者 cfDNA 中一组可操作的癌症相关基因，以研究导致伊马替尼耐药的体细胞变化。我们在两个系列循环肿瘤 DNA (ctDNA) 样本中发现，位于剪接受体位点并导致蛋白质功能丧失的从未描述过的 TP53 突变 (c.560-7_560-2delCTCTTAinsT) 的等位基因频率急剧增加。通过数字液滴 PCR 在原发性肿瘤中以亚克隆频率 (0.1%) 回顾性地鉴定了相同的 TP53 突变。在转移性肝病变中检测到的突变等位基因频率非常高 (99%)，表明在肿瘤进展过程中突变的快速克隆选择。稳态下的伊马替尼血浆浓度高于文献报道的最低有效浓度阈值 760 ng/ml。计算机模拟预测新生 TP53 (c.560-7_560-2delCTCTTAinsT) 突变与异常 RNA 剪接和侵袭性表型有关，这可能导致尽管使用了
