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NR4A3 基因编辑和 c-Jun 过表达协同作用，限制 ROR1 CAR-T 细胞衰竭并增强其体内外功能活性
(A) 在 5 位独立供体中，与对照未编辑 ROR1 CAR T 细胞和模拟未转导 T 细胞相比，在生产第 7 天，NR4A1 KO、NR4A2 KO 和 NR4A3 KO CD3+ ROR1 CAR T 细胞中的 NR4A 蛋白表达明显降低。星号表示 KO 和未编辑对照之间存在显着差异。 (B) 用表达 ROR1 的 H1975-NucLightRed (NLR) 靶细胞进行顺序刺激。通过测量总 NLR 强度来量化 H1975-NLR 靶细胞的裂解。在每轮刺激后重新接种后，NLR 强度相对于起始强度进行标准化。对来自 5 位独立供体的 CAR T 细胞取平均值。星号表示与 NR4A3 KO 相比，第五次刺激的最后一个时间点存在显着差异。 (C) 在 H1975 顺序刺激试验期间，刺激 1 和刺激 4 时干扰素 γ、白细胞介素 2 和肿瘤坏死因子 α (IFN-γ、IL-2 和 TNF-α) 的分泌。空心形状表示对 5 个独立供体进行测试的每个供体的三重孔的平均值。 (D) H1975 异种移植肿瘤模型示意图。来自 2 个测试供体中的 1 个代表性供体的 CAR T 细胞的抗肿瘤功效和存活率（n=5 只小鼠/组）。在去除每组 >20% 的小鼠后，肿瘤体积曲线被截断。星号表示与 NR4A3 KO 相比有显着差异。误差线表示平均值±平均值的标准误差 (SEM)。** P <0.005；*** P <0.001； **** 非配对 t 检验 (A、B、C)、Tukey 单向方差分析 (D，左) 或对数秩 Manel-Cox 检验 (D，右) 的 P < 0.0001。
BI6727 是一种 polo 样激酶 1 抑制剂，可与吉非替尼协同作用，通过 G2/M 阻滞机制抑制肝细胞癌细胞
肝细胞癌 (HCC) 是癌症死亡的第二大原因，这表明迫切需要有效的干预药物或策略来对抗 HCC。在本研究中，我们首先发现吉非替尼（一种 EGFR 抑制剂）和 BI 6727（一种 pol o 样激酶 1 (PLK1) 抑制剂）的组合可以显著抑制 HCC 细胞的细胞增殖，从而减弱 HCC 细胞对吉非替尼的获得性耐药性。有趣的是，我们的结果表明吉非替尼与 BI6727 组合的抗肿瘤作用与 G2/M 停滞有关。此外，进一步的研究表明，BI6727 可以通过泛素化依赖性途径下调细胞分裂周期 25C (Cdc25C) 的蛋白水平，随后诱导 G2/M 停滞。此外，在吉非替尼与BI6727联合使用时，HCC细胞中两个关键的检查点蛋白毛细血管扩张性共济失调突变(p-ATM)/ ATM和Rad-3相关(p-ATR)以及DNA损伤的另一个标志性磷酸化H2AX (γ-H2AX)受到正向调节。这些结果表明联合治疗诱导的G2/M停滞与DNA损伤密切相关。总之，本研究发现吉非替尼与BI6727协同作用可以显著促进DNA损伤并克服HCC细胞对吉非替尼的获得性耐药性。我们的研究为EGFR抑制剂和PLK1抑制剂联合用于HCC的临床治疗提供了一种有希望的方法。
6 机器人化：生存还是毁灭？* - 社会研究
当然，当复杂的机制和技术能够与人类的身体和思维融合时，更重大的转变是可能的。机器人化是用机器人植入物替换人体某些部位的过程。从某种程度上说，这个过程很久以前就开始了。假肢的最早证据记录在古埃及。研究人员在开罗发现了一个由木头和皮革制成的假脚趾，其历史可以追溯到公元前 950 年至 710 年之间（Finch 等人，2012 年）。1858 年，另一个最古老的假肢在卡普阿（意大利）的一个坟墓中被发现，可追溯到公元前 300 年的萨姆尼特战争。它由铜和木头制成（Bennett Wilson，1964 年）。在中世纪，盔甲师为在战斗中失去肢体的骑士制作铁制假肢（Sellegren，1982 年）。其中一个著名的例子是 16 世纪初制作的德意志帝国骑士、雇佣兵和诗人 Götz von Berlichingen 的假肢，其机制在当时来说非常复杂（歌德）。人造身体部件领域的进步已经如此显著，以至于今天我们几乎每个人都有点像机器人。毫无疑问，地球上大多数人都戴着假指甲、假牙，戴眼镜或隐形眼镜。FDA 估计全球有 324,200 人接受了人工耳蜗植入（Technavio 2016）。2016 年，英国耳部基金会估计全球人工耳蜗植入者的数量约为 600,000 人（耳部基金会 2017）。人工心脏（DeVries 等，1984）、肾脏、肝脏、胰腺（Stamatialis 等，2008）、仿生眼（Boyle 等，2003）、仿生肢体（Farina 和 Aszmann，2014）等等都已成为现实。遗憾的是，尽管赛博格化发展迅速，但却没有太多的理论概念能够阐明其起源和发展趋势。流行的理论包括超人类主义，其基本思想最早由英国遗传学家约翰·伯登·桑德森·霍尔丹于 1923 年提出（Haldane，1924；Huxley，2015）和雷·库兹韦尔（2010）的奇点理论。我们认为，在“大历史”框架内可以很好地理解赛博格化的起源和发展趋势。机器人化是大历史中的一个重要里程碑，这是人类（或旧石器时代晚期）革命与新的“后人类”革命的交汇，虽然其后果在很多方面尚不明确，但显然它将开启对人体产生强烈影响的时代。我们看到机器人化的起源是集体学习，这是大历史的第六个门槛。集体学习是一个由 David Christian 创造的术语（参见 Christian 2018、2012）。这是一个足够强大的交流和共享信息系统，其数量和精度如此之高，以至于新信息在社区甚至物种层面积累（同上，2015）。集体学习成为技术发展的基础，为下一个重要的门槛“农业”和“现代革命”提供了基础。
电子在自磁性，高β，激光产生的等离子体的合并过程中
1。引言在太阳能和地球的磁层等离子体中观察到的充电颗粒（Lin＆Forbes 2000； Bhattacharjee 2004； Birn等2012; Fu等。2013; Chen等。2020）和实验室等离子体（Yamada等人1994; Hsu等。 2001; Fiksel等。 2009; Fox等。 2010; Yamasaki等。 2015; Tanabe等。 2017）经常与磁重新连接有关（Parker 1963; Priest＆Forbes 2000），这是改变磁场拓扑的过程，从而允许爆炸的储存磁能。 高能密度激光生产的等离子体中的磁重新连接已得到广泛研究（Nilson等人。 2006，2008; Li等。 2007; Dong等。 2012; Fiksel等。 2014; Rosenberg等。 2015 a，b; Fox等。 2020）和等离子体加热以及超热能电子的存在已被记录（Zhong等人。 2010，2016）。 尽管已经检测到高能电子，但其加速度的机制仍然很少了解。 此外，替代的贡献1994; Hsu等。2001; Fiksel等。 2009; Fox等。 2010; Yamasaki等。 2015; Tanabe等。 2017）经常与磁重新连接有关（Parker 1963; Priest＆Forbes 2000），这是改变磁场拓扑的过程，从而允许爆炸的储存磁能。 高能密度激光生产的等离子体中的磁重新连接已得到广泛研究（Nilson等人。 2006，2008; Li等。 2007; Dong等。 2012; Fiksel等。 2014; Rosenberg等。 2015 a，b; Fox等。 2020）和等离子体加热以及超热能电子的存在已被记录（Zhong等人。 2010，2016）。 尽管已经检测到高能电子，但其加速度的机制仍然很少了解。 此外，替代的贡献2001; Fiksel等。2009; Fox等。2010; Yamasaki等。2015; Tanabe等。2017）经常与磁重新连接有关（Parker 1963; Priest＆Forbes 2000），这是改变磁场拓扑的过程，从而允许爆炸的储存磁能。高能密度激光生产的等离子体中的磁重新连接已得到广泛研究（Nilson等人。2006，2008; Li等。 2007; Dong等。 2012; Fiksel等。 2014; Rosenberg等。 2015 a，b; Fox等。 2020）和等离子体加热以及超热能电子的存在已被记录（Zhong等人。 2010，2016）。 尽管已经检测到高能电子，但其加速度的机制仍然很少了解。 此外，替代的贡献2006，2008; Li等。2007; Dong等。 2012; Fiksel等。 2014; Rosenberg等。 2015 a，b; Fox等。 2020）和等离子体加热以及超热能电子的存在已被记录（Zhong等人。 2010，2016）。 尽管已经检测到高能电子，但其加速度的机制仍然很少了解。 此外，替代的贡献2007; Dong等。2012; Fiksel等。2014; Rosenberg等。2015 a，b; Fox等。2020）和等离子体加热以及超热能电子的存在已被记录（Zhong等人。2010，2016）。尽管已经检测到高能电子，但其加速度的机制仍然很少了解。此外，替代的贡献
如何类比社会法律对器官移植的反应来促进生殖基因创新的合法化
诺贝尔基金会将 2020 年诺贝尔化学奖授予“CRISPR/Cas9 基因剪刀”，强调了基因创新对社会、科学和医学的重要意义。本文重点关注“生殖基因创新”，这一术语包括细胞质转移、线粒体转移以及种系或可遗传基因编辑技术，这些技术在美国均被归类为“实验性”。这些技术都使用体外受精，这是一种合法且广泛可用的做法。然而，生殖基因创新引起了争议和众多障碍，包括反复出现的联邦预算附加条款、联邦执法行动的威胁以及无法获得联邦资金。在开始时，器官移植也面临着类似的争议和障碍，包括对外科医生的检察审查以及因患者非正常死亡而对外科医生的诉讼。现在，器官移植的保险覆盖范围和机动车管理部门普遍提供的器官捐赠选择系统表明，器官移植已被社会接受并成为常规做法。乍一看，器官捐赠和生殖遗传创新几乎没有共同之处，原因是紧迫感、生殖选择问题和遗传变化等因素不同。然而，尽管存在这些差异，但这两种技术具有重要且未被充分重视的相似之处，例如使用外来生物材料、基因转移、对分配的担忧以及开始时的广泛争议。
激发海湾国家数字经济活力
创意中心是 Strategy& 中东地区的主要智库，隶属于普华永道网络。我们旨在通过帮助各行各业的领导者将社会经济趋势转化为行动和更好的商业决策，促进该地区的可持续发展。创意中心将创新研究、分析和对话与私营和公共部门专业社区的实践专业知识相结合，通过我们的出版物、网站和论坛提供有影响力的想法。最终结果是鼓舞人心、丰富多彩和回报丰厚。创意中心秉承 Strategy& 的使命，制定切实可行的战略并将想法付诸行动。在创意中心，我们得到了中东所有实践的全力支持。我们共同致力于实现促进中东地区利益的目标。请访问 www.ideationcenter.com 了解更多信息。
在 Z 数背景下使用 HEART 进行电力线断电中的人为可靠性分析
调查显示，很大比例的事故原因可归因于某些形式的人为失误。为了有效地防止事故发生，人为可靠性分析 (HRA) 作为一种表示操作员无意对系统可靠性贡献的结构化方法，是一个关键问题。人为错误减少和评估技术 (HEART) 是一种著名的 HRA 技术，它提供了一种基于任务分析来估计人为错误概率的直接方法。然而，它在专家为每个产生错误的条件 (EPC) 分配权重（表示为评估的情感比例 (APOA)）时面临不同程度的不确定性。为了克服这一限制并考虑专家的信心水平（可靠性或可信度），本研究旨在提出一种用于人为错误概率 (HEP) 评估的复合 HEART 方法，该方法集成了 HEART 和 Z 数（简称 Z-HEART）。Z-HEART 的适用性和有效性已在断电电力线案例研究中得到说明。此外，还进行了敏感性分析，以调查所提方法的有效性。可以得出结论，Z-HEART 可用于评估人为错误，并且除了方法论上的贡献外，它还为电力配送公司提供了许多优势。
大脑能量器对任务外行为的影响
有许多因素影响公立学校环境中的学习环境。因此，建立多维方法的识别是为教师的工具箱结合各种“工具”的认识，可以证明非常有效。研究表明，运动就是一种可以增加学生学习能力的工具（Ratey，2008）。这项研究的目的是探索在阿巴拉契亚农村的一年级教室中脑能量的影响。该研究的结果表明，脑能量器对任务行为和学术成就具有积极影响。运动也建议作为减轻儿童创伤影响的一种策略。关键字：大脑能量，任务外行为，体育锻炼，儿童创伤
舒尼替尼通过树突状细胞对肉瘤发挥体外免疫调节活性并与 PD-1 阻断产生协同作用
结果：舒尼替尼除了对肉瘤细胞系具有抗增殖和直接促凋亡作用外，还促使肉瘤细胞中 PD-L1 上调。有趣的是，舒尼替尼治疗的肉瘤细胞促使树突状细胞完全成熟，并增加其诱导肉瘤反应性 T 细胞产生 IFN- g 的能力。相反，未观察到对 T 细胞增殖和 T 细胞亚群组成的影响。此外，骨和滑膜肉瘤细胞系均通过树突状细胞诱导 Treg，但舒尼替尼治疗完全消除了 Treg 诱导。最后，当肉瘤细胞系被加载到树突状细胞中时，会诱导效应 T 细胞和 Treg 中的 PD-1 上调，这为使用 PD-1 阻断提供了理论依据。事实上，nivolumab 的 PD-1 阻断与舒尼替尼协同诱导产生 IFN- g 的效应 T 细胞。
研究论文 Juniperus indica Bertol.提取物与顺铂协同作用，通过抑制AKT/mTOR和MAPK信号传导来对抗黑色素瘤细胞
杜松是一种属于杜松属的草本植物，在传统医学中常用于提神醒脑和利尿。然而，很少有研究报道 J. indica Bertol 的功能。因此，本研究旨在探讨 J. indica Bertol. 提取物 (JIB 提取物) 对黑色素瘤细胞的抗肿瘤和协同潜力。我们的结果表明 JIB 提取物具有抗黑色素瘤活性。JIB 提取物诱导细胞周期停滞在 G 0 /G 1 期，并降低细胞周期蛋白和 cdk 蛋白表达。此外，JIB 提取物抑制 AKT/mTOR 信号传导和 MAPK 信号传导，从而抑制黑色素瘤细胞的生长和增殖。此外，JIB 提取物通过 caspase 级联诱导 B16/F10 细胞凋亡。根据 JIB 提取物的抗黑色素瘤能力，评估顺铂和 JIB 提取物的协同作用。结果表明，JIB提取物与顺铂联合使用，通过阻断细胞周期进程和AKT/mTOR和MAPK信号传导以及诱导细胞凋亡，增强了对细胞生长、增殖和存活的抑制。总之，我们的结果表明JIB提取物对B16/F10细胞具有抗肿瘤作用并与顺铂产生协同作用，表明JIB提取物有可能被开发为黑色素瘤的辅助疗法。