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214665orig1s000 -AccessData.fda.gov
Table of Figures Figure 1: Effect of Sotorasib on In Vitro ERK1/2 Phosphorylation and Cell Viability ................... 46 Figure 2: Effect of Sotorasib on In Vitro Downstream KRAS Signaling and Apoptosis ................. 47 Figure 3: Effect of Sotorasib on In Vivo Anti-Tumor Activity in Mice Bearing KRAS G12C mutant NSCLC NCI-H358 Xenografts ........................................................................................................ 48 Figure 4: Effect of Sotorasib on ERK1/2 Phosphorylation and KRAS G12C Occupancy in NCI-H358 NSCLC Xenografts ........................................................................................................................ 49 Figure 5: Effect of Sotorasib on In Vivo Anti-Tumor Activity in Mice Bearing Syngeneic KRAS G12D Mutant CRC CT-26 Tumors .......................................................................................................... 50 Figure 6: Effect of Sotorasib and anti-PD-1 on In Vivo Anti-Tumor Activity and Survival in Mice Bearing Syngeneic KRAS G12C mutant CRC CT-26 Tumors ............................................................. 50 Figure 7: Effect of Re-challenging Tumor-Free Mice with CT-26, CT-26 KRAS G12C , or 4T1 Cells 51 Figure 8: Effect of Sotorasib on Intra-tumoral Immune Cell Infiltration in Mice Bearing CT-26 KRAS G12C -H10 xenografts ......................................................................................................... 52 Figure 9.Study 20170543 Phase 1 Schema (Part 1 – Dose Exploration and Part 2 – Dose Expansion) ................................................................................................................................. 115 Figure 10.模型预测与..........................................................................................................................................................研究20170543食品效应评估模式（第1阶段第1部分[可选]和第1D和第2d部分）.........................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................研究20170543从第1阶段到第2阶段研究模式的过渡...................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................Waterfall Plot of Best Tumor Shrinkage by Central Review (Phase 2 NSCLC Full Analysis Set) .............................................................................................................................. 139 Figure 13.基于盲人独立中央审查的响应持续时间20170543（第2阶段NSCLC - 完整分析集中的响应者）Progression-free Survival (BICR) -- Study 20170543 Phase 2 NSCLC ........................ 146 Figure 15.整体生存 - 研究20170543阶段2 NSCLC .......................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................Waterfall Plot of Best Tumor Shrinkage by Central Review by 01 September 2020 Data Cutoff Date (Phase 2 NSCLC Full Analysis Set) .................................................................. 158 Figure 17.Swimmer Plot of Duration of Response (Response Assessed by Central Review) (Phase 2 NSCLC Responders in full Analysis Set) ....................................................................... 160 Figure 18.Covariates Selected in the Final Model .................................................................... 239 Figure 19.Goodness of Fit Plots of the Final Model .................................................................. 240 Figure 20.sotorasib浓度时间数据通过肿瘤类型分层的视觉预测性检查。在sotorasib浓度时间数据按剂量水平分层的视觉预测检查。在Observed AUC and Cmax on Day 1 and Day 8 Following 960 mg QD Dosing of Sotorasib ............................................................................................................. 243 Figure 23.对稳定状态下Sotorasib暴露（CMAX，SS）的协变作用................................................................................................................................................................... 244。对稳定状态下索托拉西氏菌（Auctau，ss）的协变作用................................................................................................................................................................................................................................... 245比较跨肾功能或肝功能的个体估计CL的比较。
215256Orig1s000 - accessdata.fda.gov
2.4 毫克索马鲁肽的疗效在三项 68 周随机双盲安慰剂对照试验和一项 68 周随机双盲安慰剂戒断试验中得到评估。第一项随机安慰剂对照试验评估了索马鲁肽作为低热量饮食和运动辅助疗法对非糖尿病患者的效果，第二项评估了索马鲁肽作为饮食和运动辅助疗法对 2 型糖尿病患者的效果，第三项评估了索马鲁肽作为强化饮食和运动辅助疗法对非糖尿病患者的效果。在随机戒断试验中，所有入组患者在 20 周剂量递增期内均接受索马鲁肽治疗，达到 2.4 毫克目标剂量的患者被随机分配继续接受索马鲁肽治疗或戒断安慰剂治疗，再接受 48 周治疗。
野心2030 |目标和目标2025 -ESG 2030
2030即将到来，与巴黎协定的野心一致，能源部门在向脱碳社会的过渡工作中起着关键作用。到本十年末，全球能源消耗已经增加，电力超过了所有其他燃料，满足了全球最终能源消耗的21％，并且可再生能源提供了近40％的能源供应*。在EDP拥有超过三分之二的业务的欧洲，雄心勃勃的水平是高碳中立性的，到2050年，需要在2030年之前续签电力供应。分散消费是一种现实，电力也已成为轻型运输车辆中的常见能源载体。在可能的情况下，行业正在通电，公司PPA仍在上升，而绿色H 2在经济上具有吸引力。EDP可以轻松导航该景观，因为它预计其CO 2净零目标目标是2030。CO 2剩余排放现在通过在既定的零标准下精心选择和认可的抵消实践来管理。
使用Div>使用Dimainmatic算法的速度使用）
我们提出了一种使用多体分离式化催化的方法来加快量子绝热算法的方法。这将应用于随机场抗铁磁液体自旋模型。该算法的催化方式使得进化在过程中间近似于海森堡模型，并且该模型处于离域相。我们以数字方式显示，我们可以加快标准算法来使用此想法来查找随机模型的基础状态。我们还证明了加速是由于差距扩增而引起的，即使基础模型并非没有挫败感。分频器到加速度大致出现在相互作用的值中，这被称为离域转变的关键。我们还将参与率和纠缠熵计算为时间的函数：他们的时间依赖关系表明该系统正在探索更多的状态，并且比没有催化剂时更纠缠。一起，所有这些证据都表明加速与离域有关。即使只能研究相对较小的系统，但证据表明，该方法的缩放尺寸是有利的。通过一台小型在线IBM量子计算机的实验结果来说明我们的方法，显示了如何随着这些机器的改善来验证该方法。与标准算法相比，催化方法的成本只是一个恒定因素。
213312Orig1s000 综合审查 - accessdata.fda.gov
表格表 表 1：提交前和提交时监管活动摘要 ...................................................................................................................... 28 表 2：西罗莫司、依维莫司和 ABI-009 对肿瘤生长和存活率的影响（FDA 表） ................................................................................................................ 36 表 3：第 1、4 和 7 天肿瘤和血液中的药物浓度（FDA 表） ............................................................................................. 37 表 4：使用 ABI-009、西罗莫司或依维莫司治疗后磷酸化 S6 阳性百分比面积（FDA 表） ............................................................................................................. 37 表 5：西罗莫司和 Secorapamycin 在大鼠中的药代动力学参数（FDA 表） ............................................................................................. 40 表 6：ABI-009 临床药理学重点 ............................................................................................................................. 48 表 7：申请人对内在因素协变量亚组的分析（报告为平均值和 95% 可信区间） ........................................................................................................................................... 66 表 8：NDA 中包括的已完成和正在进行的临床研究 .......................................................................... 72 表 9：研究管理结构 ...................................................................................................................... 78 表 10：PEC-001 研究研究者现场审计 ............................................................................................. 85 表 11：PEC-001 研究服务提供商审计 ............................................................................................. 85 表 12：患者处置 ...................................................................................................................... 87 表 13：患者处置（FDA 分析） ............................................................................................. 88 表 14：方案偏差（入组分析集） ............................................................................................. 89 表 15：主要终点敏感性分析 ............................................................................................................. 90 表 16：患者人口统计学和基线特征（安全性分析集） ................................................................. 91 表 17：患者人口统计学和基线特征（疗效分析集） ................................................................. 93 表18：癌症病史（安全性分析集） .............................................................................. 94 表 19：PEComa 既往癌症治疗史（安全性分析集） .............................................. 96 表 20：PEComa 既往癌症全身治疗（安全性分析集 - 转移性组） …………………………………………………………………………………………………………………………………97 表 21：PEComa 既往癌症放射治疗（安全性分析集） ........................................ 98 表 22：PEComa 既往癌症相关手术（安全性分析集） ........................................ 100 表 23：超过 1 名患者按身体系统和医疗状况划分的既往和当前病史（安全性分析集） ............................................................................................................................. 103 表 24：超过 1 名患者按身体系统和手术程序划分的总体手术史（安全性分析集） ............................................................................................................. 105 表 25：给药周期数、治疗持续时间和输注次数（安全性分析集） ............................................................................................................................. 107 表 26：至少中断一次、剂量减少或剂量减少速率的患者数量以及中断输注的次数（安全性分析集） ............................................................................. 108 表 27：每位患者的实际剂量、每位患者的累积剂量、平均剂量强度和方案剂量百分比（安全性分析集） ............................................................................................. 110 表 28：超过 1 名患者总体的伴随用药发生率按 WHO 治疗主组划分（安全性分析集）..................................................................................................... 112 表 29：伴随手术发生率（安全性分析集）...................................................................................... 114
俄勒冈州与爱达荷州边界迁移的经济影响
在这项研究中，Points Consulting (PC) 致力于估计如果俄勒冈州南部和东部被并入爱达荷州，其经济将如何变化。我们的兴趣不在于探索社会或政治影响，而在于经济影响。图 1 显示了感兴趣的区域，此后称为转换县。对于这项研究，PC 依赖于 CGI 确定的边界选择，包括三个县（Wasco、Jefferson 和 Deschutes）的部分，如图 1 所示。只要有可能，PC 就会发布针对 22 个转换县的估计值，在这些情况下，部分县的数据已向下调整以考虑这些县的相关部分。然而，可用数据的限制并不总是允许对县进行特定级别的分解。
气候科技指数 2024_禁发版本
过去几年中，我们一次又一次地听说，气候科技公司在 A 轮融资之后获得资金确实面临挑战。虽然各个行业、地区和技术领域的公司面临的挑战并不相同，但公司从验证概念到进入商业市场的转变点几乎是一个普遍存在的障碍。气候科技指数的数据证明了这一挑战。首先，该指数中种子轮（24%）和 A 轮（52%）以及后期 B 轮（11%）和 C+ 轮（13%）的公司份额之间存在巨大的差距。A 轮是该指数中失败公司最多的阶段（47%），并且从一个融资阶段进展到下一个融资阶段的公司份额在 A 轮和 B 轮之间最低——只有三分之一进入 A 轮融资的公司进展到 B 轮融资。
213871Orig1s000 - accessdata.fda.gov
在审查 NDA 213871 期间，DDD 使用了有关托法替尼（另一种 JAK 抑制剂）安全性的新信息来指导其对 abrocitinib 的上市后安全要求。a 如下所述，新信息证实了主要不良心血管事件 (MACE)、恶性肿瘤和血栓形成是使用托法替尼治疗的安全风险。b 将这些风险评估为通常由 JAK 抑制可能产生的影响，DDD 将 MACE、恶性肿瘤和血栓形成归类为 abrocitinib 治疗特应性皮炎的重要潜在上市后安全风险。本 ARIA 充分性备忘录介绍了 OSE 对 abrocitinib 的 ARIA 充分性评估以及特应性皮炎患者的 MACE、恶性肿瘤和血栓形成等严重不良事件。四个信息来源支持对阿布替尼上市后安全性的担忧：（1）另一种 JAK 抑制剂安全性的随机上市后研究，（2）阿布替尼临床研究中的不良事件，（3）JAK 抑制引起的全类生化毒性，以及（4）治疗作用机制（免疫抑制）。 1. 另一种 JAK 抑制剂的研究（在类风湿关节炎患者中，2 种剂量的 JAK 抑制剂与肿瘤坏死因子 (TNF) 抑制剂进行比较的 3b/4 期随机安全性终点研究）该研究将≥50 岁的类风湿关节炎患者和≥1 种心血管疾病风险因素随机分配到以下治疗组：(a) 每日 10 毫克的 JAK 抑制剂（1456 名患者，平均随访期 3.64 年），(b) 每日 5 毫克的 JAK 抑制剂（1455 名患者，平均随访期 3.77 年），或 (c) 肿瘤坏死因子-α (TNF；1451 名患者，平均随访期 3.77 年）。与接受 TNF 抑制剂治疗的患者相比，接受 JAK 抑制剂治疗的患者更容易发生 MACE、恶性肿瘤和血栓形成（表 1）。
牙科职业中的人体工程学问题-牙医...
背景/目的：牙科专业人员罹患肌肉骨骼疾病的风险较高。以不自然的姿势工作是罹患肌肉骨骼疾病的主要风险因素之一。本研究旨在记录牙医在典型牙科工作过程中的背部倾斜度。材料和方法：为了监测身体倾斜度，安装了高性能传感器系统、三轴数字 12 位加速度计 LIS3LV02（SGS-Thomson Microelectronics，美国）。在进行牙科工作时，对十名牙医的身体倾斜度进行了测量。结果：在坐姿牙科工作期间，74% 的时间背部倾斜超过 20 度，而站姿工作期间则为 62%。参与者在进行牙科检查时向左侧倾斜。坐着时，65% 的时间向左侧倾斜大于 20 度，而站姿工作期间则为 50%。结论：背部倾斜超过 20 度是导致 MSD 发展的主要风险因素之一。牙医在站立和坐姿日常工作中身体在前后和内外方向的倾斜度都超过 20 度。根据这些事实，牙医在日常工作过程中面临患上肌肉骨骼疾病的风险。据此，牙科人体工程学是一个需要更多关注的研究领域。在日常牙科工作中实施人体工程学原则可提高工作绩效、满意度、效率和