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皮脂腺癌和汗腺癌中的 TROP2 表达
摘要：皮脂腺癌和汗腺癌（具有顶泌腺和小汗腺分化的恶性肿瘤）是罕见的恶性皮肤附属器肿瘤，分别向皮脂腺和小汗腺和顶泌腺分化。由于这些癌症罕见，尚未建立晚期疾病的标准治疗方法。由于全身转移患者的预后不良，迫切需要对这些疾病进行新的治疗。滋养层细胞表面抗原 2 (TROP2) 和 TROP2 的抗体-药物偶联物 sacituzumab govitecan 在各种实体肿瘤的治疗中引起了人们的关注。在本研究中，我们通过免疫组织化学方法研究了 14 例皮脂腺癌和 18 例汗腺癌样本中的 TROP2 表达，发现两种癌症类型中均有强烈且相对均一的 TROP2 染色。平均 Histoscore（半定量评分，范围从 0（负）到 300）在皮脂癌中为 265.5，在汗腺癌中为 260.0。这些观察结果直接表明，皮脂癌和汗腺癌都可能用靶向 TROP2 的抗体-药物偶联物（如 sacituzumab govitecan）治疗。
抗体-药物偶联物在非小细胞肺癌中的应用
对于非小细胞肺癌（NSCLC），当病情在铂类化疗下进展时，仍然缺乏治疗选择，包括可能的PD-(L)1抑制。作为 III 期 EVOKE-01 研究的一部分，一个国际研究小组测试了抗体药物偶联物 (ADC) sacituzumab-govitecan (SG) 在 IV 期 NSCLC 患者中的应用。该药物针对的是 Trop-2（“滋养层细胞表面抗原 2”）。
上升-03：随机，开放标签，第3阶段研究
1L，第一行； apd-（l）1，抗pd-（l）1; AUC，曲线下方的区域； BICR，盲目的独立中央审查；中枢神经系统，中枢神经系统； CPS，正阳性得分； DOR，响应持续时间； ECOG，东部合作肿瘤学小组； ITT，目的是治疗； iv，静脉注射； MTNBC，转移性TNBC； ORR，客观响应率； OS，整体生存； PD-（L）1，编程死亡（配体）1; PFS，无进展的生存；专业，患者报告的结果； PS，性能状态；恢复，实体瘤的反应评估标准； SG，Sacituzumab Govitecan； TNBC，三阴性乳腺癌； TPC，治疗医师的选择； TTR，发作的时间。
HER2 是晚期尿路上皮癌中的新 NECTIN4 吗？
抗体药物偶联物 (ADC) 正在改变转移性尿路上皮癌 (mUC) 的治疗格局。这些药物将化疗的细胞毒作用与抗体靶向相结合，实现了强大而精确的效果。传统上，UC 的治疗选择有限，预后不良；仅有 5% 的 mUC 患者存活超过 5 年 [1] 。在开创性的 III 期 EV-302 试验之后，enfortumab vedotin (EV) 联合 pembrolizumab 已取代含铂化疗成为标准的一线疗法 [2,3] 。在铂类难治性环境中，美国食品药品监督管理局 (FDA) 已批准 EV 和 sacituzumab govitecan (SG) 单药治疗用于未经选择的患者。目前正在探索针对 HER2 的个性化治疗方法。
揭露新承诺：扩大抗体 - 药物缀合物的抗原景观
在本期的临床癌症研究中，约翰逊和联盟（1）报告了CX-2029的第一个人类I期研究的剂量降低结果，CX-2029是一种新型探险药物偶联物（PDC），靶向转铁蛋白受体1（TFR1/CD71）。这项工作是第一个在临床上验证CD71作为抗体 - 药物缀合物（ADC）的新靶标。ADC的承诺依赖于通过接头连接到细胞毒性有效载荷的肿瘤抗体的概念。在抗原结合后，ADC被内在化，链接器的裂解发生，有效载荷介导的细胞死亡将发生。这种治疗方式具有提高效率的潜力，同时限制了常规化学疗法的毒性，总体上增加了常规药物的治疗指数。尽管在过去几十年中几百个ADC进入了该诊所，但截至2021年4月，FDA仅批准了10个ADC，在过去的两年中，其中的五年批准了其中的五年。多个组件必须对齐才能建立成功的ADC：靶抗原选择，抗体构建体，接头稳定性以及有效载荷共轭和效力。所有这些领域都是领域重要发展的主题（图1）。到目前为止，一个重要的局限性是抗原选择，因为与血液学肿瘤不同，大多数实体抗原是相关的肿瘤，而不是肿瘤，因此有效载荷递送到正常组织已限制了ADC的治疗指数。因此，在该领域，很明显地需要开发以扩大ADC的抗原光谱。这是一个例子，是bivatuzumab，一种靶向CD44V6的ADC，一种受体大量存在于头和颈部鳞状细胞癌中，但同时在正常的角质形成细胞上，导致I期试验期间致命的皮肤毒性（2）。它值得注意的是，到目前为止，在10个ADC中，只有4种在靶向三种抗原的实体瘤中批准，该抗原，建立了良好的HER2（Trastuzumab Emtansine和Trastuzumab deruxtecan）和最近的Trop2和最近的Trop2（Sacituzumab Govitecan）和nectin4（sacituzumab govitecan）和nectine4（Enectine4）
抗体-药物偶联物的耐药机制
摘要：过去几十年来，随着单克隆抗体、免疫检查点抑制剂、双特异性抗体和创新型 T 细胞疗法的出现，癌症患者的治疗发生了巨大变化。抗体-药物偶联物 (ADC) 也彻底改变了癌症的治疗。多种 ADC 已获批用于血液学和临床肿瘤学，例如用于治疗转移性乳腺癌的曲妥珠单抗 emtansine (T-DM1)、曲妥珠单抗 deruxtecan (T-DXd) 和 sacituzumab govitecan (SG) 以及用于治疗尿路上皮癌的 enfortumab vedotin (EV)。由于不同机制导致的耐药性出现限制了 ADC 的疗效，例如抗原相关耐药性、内化失败、溶酶体功能受损和其他机制。在本综述中，我们总结了促成 T-DM1、T-DXd、SG 和 EV 获批的临床数据。我们还讨论了 ADC 的不同耐药机制，以及克服这种耐药的方法，例如双特异性 ADC 以及 ADC 与免疫检查点抑制剂或酪氨酸激酶抑制剂的组合。
抗体 - 药物缀合物抗性的机制
摘要：随着单克隆抗体的出现，免疫检查点抑制剂，双药抗体和新颖的T细胞疗法，对癌症患者的治疗发生了巨大变化。抗体 - 药物结合物（ADC）也彻底改变了癌症的治疗。已经批准了血液学和临床肿瘤学的几个ADC，例如曲妥珠单抗Emtansine（T-DM1），曲妥珠单抗Deruxtecan（T-DXD）和sacituzumab govitecan（SG），用于治疗替代乳腺癌的乳腺癌和Enfortatot carfortar vedotin（evedotin）的治疗。ADC的效率受到不同机制引起的抗药性的限制，例如与抗原相关的耐药性，内在化失败，溶酶体功能受损和其他机制。在这篇综述中，我们总结了有助于批准T-DM1，T-DXD，SG和EV的临床数据。我们还讨论了对ADC的耐药性的不同机制，以及克服这种抗性的方法，例如Bispeci-fim-ADCS以及ADC与免疫接可点抑制剂或酪氨酸 - 激酶抑制剂的组合。
实体瘤中的抗体 - 药物结合物
抽象抗体 - 药物缀合物（ADC）是一种相对较新的抗癌药，旨在将单克隆抗体的选择性与化学疗法的细胞杀伤特性合并。它们通常被描述为治疗性武器的“特洛伊木马”，因为它们的能力将细胞毒性药物（有效载荷）直接传递到肿瘤空间中，从而将化学疗法转化为靶向药物。最近已批准了三个新型ADC，即分别针对HER2，Trop2和Nectin4，分别针对Trastuzumab deruxtecan，Sacituzumab Govitecan和Enfortumab Vedotin。由于这些药物依赖于工程技术的逐步进步，对这些药物敏感的疾病范围以及它们的适应症正在连续扩张。几个新颖的ADC正在评估中，探索了新的潜在目标以及创新的有效载荷。本综述旨在提供这些化合物背后的技术的摘要，并介绍在实体瘤中批准的最新ADC，以及描述正在研究的ADC和新策略中的新目标，以优化其在实体瘤中的效果。关键字：实体瘤，抗体 - 药物结合物，癌症，ADCS
通过医学事务合作研究PROG
通过医学事务合作研究计划，肺（NSCLC），上胃肠道（GI）和妇科（GYN）癌症的研究进行了研究，Gilead支持学术机构，临床研究人员的研究工作，以及研究网络的研究网络，以评估促进癌症学发展的最佳方法。根据科学问题的有效性，数据差距的相关性以及研究询问的独创性，对提案进行评估，以确保它不会复制现有的工作或研究。此提案请求（RFP）计划的重点是研究以推进肺部（特别是NSCLC），上胃肠道（GI）和妇科（GYN）癌症的发展。非小细胞肺癌（NSCLC）是全球癌症死亡的主要原因，出现异质性患者，繁重的症状，低生活质量（QOL）和不良的预后，尤其是在转移阶段诊断出来的情况下，在超过一半的病例中发生，导致生存期限显着降低。在2022年的ASCO年度会议上提出的ARC-7研究1（NCT04262856）的13,14个结果表明，无进展生存率（PFS）和整体响应率（ORR）与Domvanalimab（Dom）和Zimberelimab（Zimbab（Zimberimab）与Zimberelimab相比，持续提高了无进展生存率（PFS）和整体响应率（ORR）。 TPS≥50％，没有EGFR/ALK突变。这项研究证明了FC-SiLent抗词素 /抗PD-1组合的潜在疗效，没有意外的安全信号，支持了NSCLC中正在进行的DOM和ZIM的3阶段注册研究。这些此外，吉利德（Gilead）还有多项研究，包括Immu-132-01（NCT01631552）9和Evoke-02（NCT05186974）10，这证明了sacituzumab govitecan（sg）在非小细胞肺癌（NSCLC）中的sacituzumab govitecan（sg）和monother aptination和monother p.em and arnations and oserniz和combination combination。尽管第三阶段的研究Evoke-01（NCT05089734）11在NSCLC患者中未达到其主要终点（OS）的主要终点（OS），但PD-L1疗法和PD-L1疗法的数值在OS中的数值改善，而OS在OS中偏爱SG而不是在意图中的OSS（ITT）中的OSS（ITT）中的OSS中有所改善（ITT），ITT（ITT）的OSS中有任何改善，方案。这些发现支持正在进行的第3阶段Evoke-03（NCT05609968）12 SG研究与Pembrolizumab在一线转移性NSCLC（MNSCLC）中的结合，并继续对SG在肺癌中SG的潜在作用的持续兴趣。上GI癌症，包括食管，胃食管结和胃癌，代表着未满足的医疗需求的重要领域，可切除疾病的复发率很高，5年生存率为7％8。虽然在化学疗法中添加抗PD-1疗法已显示出一线环境中的结局有所改善，但很大一部分患者未能对免疫疗法加化学疗法产生令人满意的反应，并且对响应者的复发仍会发生。ARC-21/EDGE胃研究2（NCT05329766）的初步结果在2023年在ASCO虚拟全体会上提出，在上胃肠道癌中将DOM和ZIM与FOLFOX化学疗法结合起来，导致客观响应率和早期的无效生存，并具有与抗抗抗素的生存相比，并具有可比性的抗pd-pd-1 + Folffox- + Folfox。4这些发现有助于对第一线上层GI癌症治疗中3阶段Star-221研究3（NCT05568095）的支持。妇科癌症，包括子宫内膜，卵巢癌和宫颈癌，是多个具有高持久未满足需求的领域，尽管肿瘤进行了积极发展，但预计仍将持续存在。gilead具有多样化的投资组合，sacituzumab govitecan（SG）在GYN中获得了令人鼓舞的结果，这是一个潜在的基石，得到了2阶段研究Tropics-03 5（NCT03964727）的支持（NCT04251416）15。
抗体-药物偶联物在尿路上皮癌中的应用
简单总结：对于转移性尿路上皮癌 (UC)，使用基于铂的化疗和免疫疗法，而较新的治疗方法如单克隆抗体（例如，派姆单抗）显示出不同的成功率。传统治疗往往无法提供长期反应。对 UC 分子理解的进步导致了靶向治疗，确定了影响治疗反应的六个 UC 亚类。有前景的药物包括成纤维细胞生长因子受体抑制剂厄达替尼和抗体-药物偶联物 (ADC)。ADC 代表了 UC 治疗的重大进步，使用与细胞毒性剂相关的单克隆抗体来靶向癌细胞。UC 适合 ADC 治疗，因为其抗原表达高，可增强疗效并降低全身毒性。尽管有免疫检查点抑制剂，但晚期 UC 进展迅速，存活率低。值得注意的 ADC 包括 enfortumab vedotin，单独使用和与派姆单抗联合使用均有效，以及 sacituzumab govitecan，在研究中显示出有效性。本综述涵盖了 ADC 机制、单一疗法和联合疗法、耐药性和未来前景，强调了 ADC 在治疗 UC 中的重要作用。