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DCC-3084 是一种 RAF 二聚体抑制剂，可广泛抑制 BRAF I、II、III 类、BRAF 融合和 RAS 驱动的实体瘤，从而导致
ARAF，丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 A–快速加速纤维肉瘤；ATP，三磷酸腺苷；AUC，浓度时间曲线下面积；AUC 0–last，从时间 0 到最后测量浓度的 AUC；BCRP，乳腺癌耐药蛋白转运蛋白；BID，每日两次；BRAF，v-Raf 鼠肉瘤病毒致癌基因同源物 B1；CNS，中枢神经系统；CRAF，丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 C-Raf；CSF，脑脊液；DFG，天冬氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸；DMSO，二甲基亚砜；ELISA，酶联免疫吸附试验；ERK，细胞外信号调节激酶；GTP，三磷酸鸟苷；hrs，小时；IC 50，半数最大抑制浓度； Kp uu，非结合分配系数（游离脑浓度/游离血浆浓度）；KRAS，Kirsten RAS；M，摩尔；MDR1，多药耐药突变转运体；MEK，丝裂原活化蛋白激酶激酶；NRAS，神经母细胞瘤 RAS；PERK，蛋白激酶 R 样内质网激酶；PK，药代动力学；po，口服；pRSK，磷酸化 RSK；QD，每日一次；RAF，快速加速性纤维肉瘤；RAS，大鼠肉瘤小 GTPase 蛋白；RSK，核糖体 s6 激酶；SEM，均值标准误差；t 1/2，半衰期；TGI，肿瘤生长抑制；T. sol，热力学溶解度；WT，野生型。
免疫检查点抑制剂引起的肝损伤的危险因素和肝活检的重要性
摘要：免疫检查点抑制剂（ICI）诱导的肝损伤（LI）是常见的不良事件，但是基于肝细胞损伤和胆固醇类型的分类的临床特征尚未得到充分评估。本研究旨在分析与ICI诱导的LI分类有关的危险因素和组织学发现。在2014年9月至2022年3月之间，在1086名ICI治疗中，总共254例ICI诱导的LI患者根据药物诱导的LI（DILI）的诊断标准进行了分类，并评估了其危险因素和结果。kaplan – Meier分析表明，肝内受害型LI患者的总生存率明显比其他患者长大（P <0.05）。关于治疗前因子，ICI诱导的LI患者，尤其是在肝细胞伤害型LI中，淋巴细胞计数明显更高。Gamma谷氨酸转移酶（γGTP）和碱性磷酸酶（ALP）也显着降低。多元分析表明，提取恶性黑色素瘤，高淋巴细胞计数和低ALP水平，作为导致肝细胞伤害型LI的因素。在肝活检中诊断为ICI诱导的37例患者中的组织学发现还表明，在肝细胞内型型LI中，斑点/局灶性坏死显着频繁。建议LI患者的组织学炎症模式与DILI类型密切相关。
识别和开发破伤风
OBG样ATPase 1（OLA1）蛋白具有GTP和ATP水解活性，对细胞生长和存活至关重要。人类OLA1基因地图与染色体2（基因座2Q31.1），靠近titin（TTN），与家族性扩张性心肌病（DCM）有关。在这项研究中，我们发现与非耐产性心脏（NF）相比，人类心脏组织（HF）的OLA1表达显着下调。使用Sanger测序方法，我们表征了人类OLA1基因，并在失败心脏和非释放心脏的患者中筛选了OLA1基因的突变。在失败和非失败的心脏患者中，我们发现了OLA1基因中的15种不同突变，包括两次横向，一个替代，一个缺失和11个过渡。除非非同义5144a> g，所有突变都是内含子的，在OLA1基因的外显子8中导致254tyr> cys。 进一步，对这些突变的单倍型分析表明，这些单核苷酸多性性（SNP）相互关联，从而导致特异性单倍型。 此外，为了筛选254tyr> Cys点突变，我们开发了一种经济高效的基因筛选PCR检验，可以区分纯合（AA和GG）和杂合（A/G）基因型。 我们的结果表明，该PCR测试可以有效地筛选出使用易于访问的细胞或组织（例如血细胞）在人类患者中与OLA1突变相关的心肌病的筛查。 这些发现对心肌病的诊断和治疗具有重要意义。所有突变都是内含子的，在OLA1基因的外显子8中导致254tyr> cys。进一步，对这些突变的单倍型分析表明，这些单核苷酸多性性（SNP）相互关联，从而导致特异性单倍型。此外，为了筛选254tyr> Cys点突变，我们开发了一种经济高效的基因筛选PCR检验，可以区分纯合（AA和GG）和杂合（A/G）基因型。我们的结果表明，该PCR测试可以有效地筛选出使用易于访问的细胞或组织（例如血细胞）在人类患者中与OLA1突变相关的心肌病的筛查。这些发现对心肌病的诊断和治疗具有重要意义。
RAS 介导的肿瘤应激适应及其提供的靶向机会
简介 RAS 通路通过激活调节多种生物过程（包括细胞生长、分裂和分化）的基因来响应外部生长因子。该通路始于生长因子与细胞表面的同源受体结合，导致小 GTPase RAS 的三种异构体（HRAS、KRAS 和 NRAS）的激活。RAS 激活会启动多个信号级联，最终导致转录因子的激活，例如 c-Myc（也称为 MYC）、c-JUN（也称为 JUN）以及 ETS 和 CREB 蛋白（Chang 等人，2003 年）。由于获得 RAS 中的激活突变而导致的 RAS 通路过度激活是恶性转化的起始事件；大约 19% 的癌症患者携带 RAS 基因之一的激活突变（Prior 等人，2020 年）。因此，这种普遍存在的致癌驱动因素为治疗多种癌症亚型提供了一个绝佳的靶点。然而，由于多种原因，在临床环境中抑制 RAS 蛋白已被证明具有挑战性（Choi et al., 2019）。这些原因包括其活性位点隐藏在蛋白质深处，因此无法与小分子结合，其对 GTP 的亲和力高，以及特定 RAS 突变体的结构和水解速率存在差异（Smith et al., 2013; Cagir and Azmi, 2019）。多项研究表明，致癌 RAS 和细胞应激共同驱动肿瘤发生。细胞应激是一把双刃剑，它促进肿瘤发生，但也可能导致细胞
生物信息学科学家主管，干细胞移植和细胞治疗质量
作业代码：532003 FLSA状态：豁免MGT。批准：A。Neitzel日期：2024年5月：ACQ-骨髓人力资源批准：M。Grayson日期：2024年5月工作摘要干细胞移植和细胞移植和细胞治疗（SCTCT）质量的主管负责开发，维护和临床，集合和实验室质量疗程的临床，较细胞的持续活动（UW Transct thrant Cell）（UW UW STEMCT）（UW UW STEMCT）（S）。这包括质量，细胞疗法和数据注册表团队的直接招聘，支持，监督，领导和战略方向。质量主管确保遵守SCTCT计划质量系统的各个方面。这包括与用于护理标准和临床研究目的管理的认证标准和监管产品有关的要求，政策，程序和实践。主管监督成人和儿科的质量管理：临床计划，骨髓收集收集设施，刻度集合设施和蜂窝疗法实验室（CTL）。这是通过审核，评估和报告过程和结果指标，质量改进活动以及包括CAPA（纠正措施和预防措施）和根本原因分析在内的调查来完成的。SCTCT质量的主管可确保CTL释放的所有产品符合蜂窝疗法（事实）标准的认证基础和适用的FDA法规，包括良好的组织实践（GTP）和良好的制造实践（GMP）。此外，主管确保报告临床数据符合国际血液和骨髓移植研究中心。
摘要 三阴性乳腺癌（TNBC）是恶性程度最高的癌症类型之一，由于缺乏靶向治疗，预后较差
摘要 由于缺乏靶向疗法，三阴性乳腺癌 (TNBC) 是侵袭性最强的癌症类型之一，预后不良且死亡率高。TNBC 通常转移到大脑、骨骼和肺部。研究表明，A594 肺癌细胞和 MDA-MB-231 乳腺癌细胞的转移行为与 RAN GTP (RAN) 基因的过度表达之间存在相关性。本研究使用多种生物检测方法，试图通过专门针对 RAN 基因来研究甲苯咪唑作为抗癌剂的潜力。MDA-MB-231 乳腺癌细胞 (IC 50 7.5 µM) 和 A549 肺癌细胞 (IC 50 48.5 µM) 均对甲苯咪唑促进细胞生长的能力具有抗性。通过对两种细胞系进行 Annexin V 检测，证实了甲苯咪唑通过凋亡途径产生的细胞毒作用。此外，甲苯咪唑通过停止细胞周期、阻止菌落形成、侵袭和迁移以及降低两种细胞系中的 RAN GTPase 表达，表现出对 TNBC 的增强疗效。关键词：细胞凋亡、转移、迁移、增殖、Ran-GTP、TNBC。国际药物输送技术杂志 (2024)；DOI：10.25258/ijddt.14.2.62 如何引用本文：Al-Ramamneh RS、El-Tanani M、Muhana F、Alqaraleh M。甲苯咪唑通过破坏 RAN-GTP 调节抑制模型系统中的肿瘤生长并阻碍三阴性乳腺癌的侵袭。国际药物输送技术杂志。2024；14(2)：1011-1018。支持来源：无。利益冲突：无
人工智能（AI）与国际贸易
最具竞争力的公司广泛使用人工智能 (AI)，通过自动化进出口业务的各个方面来改变外贸业务。因此，例如，人工智能可以： • 自动化重复任务，例如文档处理、库存管理或货运跟踪。• 优化物流流程，缩短交货时间并提高供应链效率。• 根据绩效、质量、定价和其他关键因素分析和评估供应商。• 通过能够使用多种语言进行交流并提供快速、准确响应的聊天机器人（虚拟助手）改善实时客户支持。• 实时使用多种语言进行自动翻译，据专家称，这可以改善其他自动翻译器（如 Google Translate 或 DeepL）的结果。但是，除了所有这些用途和许多其他用途之外，人工智能还可以用于外贸的一个关键功能，例如在与国际客户识别和谈判的每个阶段获取信息和分析。为了评估人工智能在这一领域的有效性，我们向 GTP Plus Chat（OpenA1 支付工具）询问了 10 条重要信息，这些信息对于任何国际货物销售和采购流程（出口和进口）都很重要。为此，我们假设一家意大利木门出口商想要进入美国市场，即一种易于理解的产品和一个拥有大量信息的国家。下面我们展示了每个问题及其得到的结果，并根据可以从其他互联网来源获得的信息进行了评估。1.产品关税代码 产品关税代码的识别是对外贸易的关键信息，因为它可以了解进口海关适用的关税，以及出口和进口统计数据，甚至是与该产品进行贸易的公司。问题：木门的关税代码是什么？
5-HT 4 受体不参与氟西汀在皮质酮抑郁症模型中的作用
摘要：临床和临床前研究报告了 5-羟色胺 4 受体 (5-HT 4 Rs) 与抑郁和焦虑的关系。本文，我们测试了 5-HT4Rs 缺失是否会影响接受长期皮质酮治疗的小鼠对抗抑郁药氟西汀的反应，该小鼠是抑郁和焦虑的动物模型。因此，我们在开放场和新奇抑制进食测试中评估了长期服用氟西汀对皮质酮治疗的野生型 (WT) 和 5-HT 4 R 基因敲除 (KO) 小鼠的影响。由于 5-HT 1A 受体 (5-HT 1A R) 和脑源性神经营养因子 (BDNF) 与抑郁和焦虑密切相关，我们进一步通过 [35 S]GTP γ S 放射自显影和原位杂交技术检测 BDNF mRNA 表达，从而评估了 5-HT 1A 受体的功能。我们发现 5-HT 4 R KO 和 WT 小鼠在长期服用皮质酮后表现出焦虑和抑郁样行为，这在开放场和新奇抑制进食测试中得到了证明。在开放场中，长期服用氟西汀后，两种基因型的幼稚小鼠和皮质酮治疗小鼠的中枢活动均有所降低。在新奇抑制进食测试（一种抗抑郁活性的预测范例）中，长期使用氟西汀治疗可逆转两种基因型的进食潜伏期。这种抗抑郁药还增强了皮质酮诱导的背缝核中 5-HT 1A R 的脱敏作用。此外，长期服用氟西汀会增加接受皮质酮治疗的两种基因型小鼠海马齿状回中 BDNF mRNA 的表达。因此，我们的研究结果表明，氟西汀在皮质酮抑郁和焦虑模型中的行为效应似乎不依赖于 5-HT 4 R。关键词：皮质酮、5-HT 4 受体、基因敲除小鼠、氟西汀、焦虑、抑郁 ■ 引言
Sotorasib：首次批准
的肺癌患者、3% 的结直肠癌患者和 2% 的其他实体瘤患者 [1,2]。与其他突变的 KRAS 蛋白不同，KRAS G12C 已被证明在癌细胞内在其活性 GTP 结合状态和非活性 GDP 结合状态之间循环 [2]，从而为开发靶向治疗提供了基础 [2,3]。Sotorasib (LUMAKRAS™) 是一种 RAS GTPase 家族抑制剂，由安进公司开发，用于治疗伴有 KRAS G12C 突变的实体瘤。2019 年 6 月，美国 FDA 授予 Sotorasib 孤儿药资格，用于治疗 KRAS G12C 阳性的非小细胞肺癌 (NSCLC) 和结直肠癌 [4]。该药于 2020 年 12 月获得晚期或转移性 KRAS G12C 突变非小细胞肺癌的突破性治疗药物认定[ 5 ]，并于 2021 年 2 月获得优先审查[ 6 ]。2021 年 5 月 28 日，sotorasib 在美国首次获批，用于治疗经 FDA 批准的检测确定为 KRAS G12C 突变的局部晚期或转移性 NSCLC 成人患者，且该患者之前至少接受过一次全身治疗[ 7 , 8 ]。该适应症根据总体缓解率 (ORR) 和缓解持续时间 (DOR) 获得加速审批，其继续获批可能取决于确认性试验对临床益处的验证和描述[ 7 ]。sotorasib 的推荐剂量为每天口服一次 960 毫克（与食物同服或空腹服用均可），直至病情进展或出现不可接受的毒性。建议剂量减少水平如下：第一次减少至每天一次 480 毫克；第二次减少至每天一次 240 毫克。如果患者无法
schizosacchomyces pombe突变体在细胞壁中有缺陷的孤立和表征（1-3）1-d-葡聚糖
schizosaccharomyces pombe热敏突变体需要渗透稳定剂在非腐败温度下生存和生长。突变体在遗传和生化上都是表征的。在所有这些中，表型以孟德尔的方式隔离为单个基因，编码为隐性特征。通过互补分析定义了十四个基因座。细胞壁组成的研究表明，在37°C下生长时，细胞壁的量减少了三种菌株（JCR1，JCR5和JCR10）的I-Glucan。Galactomannan在另外两个人中减少了。菌株JCR1和JCR5分别具有突变等位基因CWGL-L和CWG2-1的菌株。CWGL基因座映射在ADE5标记左侧18.06 Centimorgans（CM）染色体III的右臂上； CWG2位于染色体I的左臂上，距离AROS标记34.6厘米。（1-3）0-D-Glucan合酶来自CWGL-L和CWG2-1突变菌株在37°C下生长的CWG2-1突变菌株与野生型菌株相比，在37°C下生长的菌株被缩小。但是，GTP的Km值和激活与野生型值相似。突变合成酶在热稳定性方面的表现像野生型酶。对源自同一四四形的子孢子的培养物中的圆形，裂解行为和低（1-3）0-D-葡聚糖合酶活性的分析显示所有这些特征的cosegregation。抗真菌剂乳头蛋白B和丙氨酸蛋白A对野生型和CWG2-1突变菌株的酶活性具有相似的影响，而在37°C下生长时，CWGL-1突变体具有更耐抑制剂的0-D-glucan 0-D-glucan Stantase。（1-3）01-D-葡聚糖合酶分解为可溶性和颗粒分数，随后的重构表明，CWGL-1突变体在酶活性的颗粒分数中受到影响，而CWG2-1在可溶性组件中受到影响。可以得出结论，CWGL+和CWG2+基因与（1-3）0i-D-葡聚糖生物合成有关。