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KRAS Q61H 突变使癌细胞获得对 SHP2 抑制的耐药性
携带不同 KRAS 突变的癌细胞对 SHP2 抑制的敏感性也不同。《自然通讯》最近发表的一项研究揭示了携带 KRAS Q61H 突变的癌细胞对 SHP2 抑制剂（SHP2i）的潜在耐药机制。1这项研究表明，KRAS Q61H 突变通过将 KRAS 与 SHP2 介导的上游核苷酸交换因子（鸟嘌呤核苷酸交换因子 [GEF]）/GTPase 活化蛋白 (GAP) 调控分离而使癌细胞对 SHP2i 产生耐药性，为治疗携带 KRAS Q61H 突变的癌症提供了新的见解。KRAS 是突变最常见的 RAS 亚型，是一种编码小 GTPase 转导蛋白的原癌基因。响应上游信号，KRAS 可以通过 GEF（例如 Son of Sevenless (SOS) 或 GAP）在无活性的二磷酸鸟苷 (GDP) 状态和活性的三磷酸鸟苷 (GTP) 状态之间切换。2 KRAS 突变主要发生在密码子 12、13 或 61，占 RAS 突变的 86%。特别是，谷氨酰胺 61 通过定位攻击水分子和稳定水解反应的过渡态，在催化过程中起直接作用。3,4 通常，突变的 KRAS 可通过影响 GAP 介导的 GTP 水解导致活性 GTP 结合的 KRAS 积累，从而导致 RAS – RAF – MEK – ERK 通路过度活化，并伴有不受控制的细胞增殖。4 KRAS 突变在许多人类癌症中很常见，尤其是胰腺癌、非小细胞肺癌和结直肠癌。值得一提的是，特定的 KRAS 突变可能导致肿瘤患者的不同预后和治疗反应。因此，KRAS 突变对癌症治疗研究人员提出了挑战。2,4,5 从历史上看，KRAS 一直被认为是“不可成药”的药物靶点，因为它不包含经典的可用于药物的小分子结合口袋。6 通过关闭致癌基因，已经开发出用于抗癌药物开发的间接和直接方法
转基因生物：牛津疫苗组（20...
B2 与申请有关的转基因生物的一般描述 GMO 的描述 GMO 是野生型副伤寒沙门氏菌 (S. Paratyphi) A 9150 菌株的同源突变体。遗传改造的目的是构建一种带有 guaBA 操纵子和 clpX 基因缺失的改良 S. Paratyphi A 9150 菌株，以产生生长缺陷的减毒 S. Paratyphi A 菌株 (CVD 1902)。GMO (CVD 1902) 将用于研究其作为减毒活口服疫苗在受控人类感染模型中预防肠热病的价值。CVD 1902 副伤寒沙门氏菌 A 血清型活口服疫苗是由野生型亲本菌株 S. Paratyphi A 9150 构建的。使用改良的 Lambda Red 介导的定点诱变程序进行缺失。删除了两个基因序列：guaBA 染色体操纵子（编码远端从头鸟嘌呤核苷酸生物合成途径中使用的两种酶）和 clpX 基因（编码分子伴侣 ATPase，与 clpP 编码的丝氨酸蛋白酶一起发挥作用，形成参与各种代谢过程的复合物）。clpX 缺失突变的表型后果之一是鞭毛的过度表达，这也可能增强 GMO 菌株的免疫原性，因此有助于其作为减毒活疫苗的适用性。从研究中获得的信息将用于指导疫苗设计和开发，从而可能影响公共卫生干预策略。应用描述在这项临床研究中，我们建议调查 GMO CVD 1902 作为减毒活疫苗在 S. Paratyphi A 人类攻击模型中预防副伤寒感染的有效性。使用野生型 S 的 S. Paratyphi A 感染的人感染模型。副伤寒甲型（NVGH308 株）已在牛津疫苗组（英国牛津大学）建立。牛津疫苗组（英国牛津大学）一直在进行
使用纳米孔测序直接检测8-oxo-dg
基因组DNA经常受到氧化损伤，这被认为是癌症和年龄依赖性下降的主要驱动因素之一。最突出的后果2是将鸟嘌呤改成8-羟基鸟嘌呤（8-oxo-dg），它具有重要的3诱变潜力，并在甲基化介导的基因调节中起作用。在其基因组情境中同时检测和量化8-oxo-dg的方法一直缺乏。 5主要是因为这些方法依赖于间接检测或基于6 DNA的水解。纳米孔测序已被部署，用于直接检测基碱修饰7，例如测序期间的胞嘧啶甲基化。但是，由于缺乏训练数据，目前尚无纳米测序检测8 8-oxo-dg的模型。在这里，我们制定了一种基于合成寡寡寡做的9策略，以创建具有上下文可变性10的长DNA分子，以进行有效的深度学习和纳米孔测序。此外，我们展示了一种训练11方法，适合于与规范12 g相比，以应对8-oxo-DG的极端稀缺性，以实现特定的8-oxo-DG检测。应用于可诱导的组织培养系统，以实现13个氧化DNA损伤，我们的方法揭示了14个基因组的8-oxo-DG分布，这是C> A突变的不同背景模式，以及在周围8-oxo-dg位点的2千克酶窗口中同时发生的5-MC耗竭15。这些发现不仅强调了表观遗传学研究中纳米孔测序的潜力，而且还阐明了8-氧-17 DG在基因组调节中的作用。23通过以18个单分子分辨率同时测量5-MC和8-oxo-DG，我们的研究提供了对19个这些DNA修饰之间功能相互作用的见解。此外，我们使用合成寡核能通过机器学习修饰来产生20个地面真相的方法可以应用于其他21个DNA修饰。总的来说，我们的工作有助于推进表观遗传学领域，22种突出显示纳米孔测序是研究DNA修饰的强大工具。
第 7 章 6-巯基嘌呤 (6MP) 的故事
第七章 6MP 的故事 220720aa3 抗癌药物：发现和寻求治愈方法的故事 Kurt W. Kohn，医学博士，哲学博士 名誉科学家 分子药理学实验室 发育治疗学分部 美国国立癌症研究所 马里兰州贝塞斯达 kohnk@nih.gov 第七章 6-巯基嘌呤 (6MP) 的故事。1957 年，我来到 NIH，被分配到 NCI 的儿童白血病病房 -- 根据历史记录，该病房位于临床中心南侧 2 楼 (2East) -- 我帮助照顾患有急性白血病的病重儿童。使用甲氨蝶呤或 6-巯基嘌呤 (6MP)，我们有时可以逆转急变期，这是疾病的晚期事件，如果不使用这种药物，将会迅速致命。虽然这两种药物都不能延长生存期，但它们在开发最终导致疾病持久治愈的药物组合方面发挥了作用。甲氨蝶呤的故事在第 5 章中讲述。本章重点介绍 6MP 及其相关 6-硫鸟嘌呤、它们的发现过程、作用机制和临床应用。6MP 的故事始于 1949 年，可能比第 6 章中讲述的 5-氟尿嘧啶的故事早几年。它始于 Gertrude Elion 和 George Hitchings 的工作（图 7.1），他们于 1988 年共同获得诺贝尔奖。1951 年，他们发表了对 100 种与嘌呤（腺嘌呤和鸟嘌呤）相关的化合物的研究（图 7.2）。他们研究了这些化合物在抑制或刺激干酪乳杆菌生长方面的作用。图 7.3 显示了他们早期实验之一的示例。他们最主要和最持久的发现是，他们最有效的抑制化合物是在 6 位添加硫原子的嘌呤（6-巯基嘌呤，6MP）（图 7.2）；这种抑制作用可被诸如腺嘌呤之类的嘌呤逆转（Elion 和 Hitchings，1950 年；Elion 等人，1951 年）。（早期已知但效力较弱的 2,6-二氨基嘌呤也产生了类似的效果（图 7.3）。）他们继续测试 6MP 对小鼠癌症的影响，并对该药物抑制 S180 肉瘤肿瘤甚至治愈几只动物印象深刻（Clarke 等人，1953 年）。他们的一些其他嘌呤化合物抑制了更敏感的肿瘤的生长，但对 S180 几乎没有影响。
弗里德赖希共济失调 (FA) 是一种由 frataxin 缺乏引起的进行性神经退行性疾病，临床表现涉及多个器官 1
ARE，抗氧化反应元件；ATP，三磷酸腺苷；DNA，脱氧核糖核酸；FA，弗里德赖希共济失调；GAA，鸟嘌呤腺嘌呤腺嘌呤；ISC，铁硫簇；Keap1，Kelch 样 ECH 相关蛋白 1；Nrf2，核因子红细胞 2 相关因子 2；OXPHOS，氧化磷酸化；ROS，活性氧；SD，标准差。参考文献：1. 弗里德赖希共济失调研究联盟。什么是 FA？可从 https://www.curefa.org/understanding-fa/what-isfriedreichs-ataxia/ 获取。访问日期：2024 年 11 月。2. Koeppen AH。J Neurol Sci。2011；303(1-2)：1-12。3. Campuzano V 等人。Hum Mol Genet。 1997；6(11)：1771-1180。 4.Nachun D 等人。哈姆·摩尔·热内特。 2018；27(17):2965-2977。 5.弗里德赖希共济失调研究联盟。 Friedreich 共济失调临床管理指南 (FRDA)。可从 https://frdaguidelines.org/ 获取。访问时间：2024 年 11 月。 6. Campuzano V 等人。科学 。 1996；271(5254):1423-1427。 7.Gatchel JR 等人。纳特·热内特。 2005；6(10)：743-755。 8. Bürk K. 小脑共济失调。 2017；4：4。 9.潘道夫·M·尼罗尔·吉内特。 2020；6(3)：e415。 10. 汉森 E 等人。世界心脏病杂志。 2019；11(1):1-12。 11.Chiang S 等。神经化学国际公司。 2018；117：35-48。 12. González-Cabo P，帕劳 F. J Neurochem。 2013；126（补编1）：53-64。 13. Llorens JV 等。神经科学前沿。 2019；13:75。 14. Petrillo S 等人。国际分子科学杂志。 2017；18(10):2173。 15.D'Oria V 等人。国际分子科学杂志。 2013；14(4)：7853–7865。 16. Itoh K 等人，基因发育. 1999;13(1):76-86。17. Santos R 等人，抗氧化还原信号. 2010;13(5):651-690。
染色体和 DNA 复制工作表
为高中、初中和小学生命科学教师设计的 DNA 结构工作表、DNA 复制活动和课程计划可供免费下载。这些资源可满足各种教育需求。NGSS Life Science 网站提供各种精彩课程。通过单击“免费课程计划 (PDF)”链接或成为会员，教育工作者可以访问答案和可编辑文件。免费动物细胞课程包括人体系统疾病项目等项目。高中项目涉及学生通过 BLAST 活动了解突变蛋白质如何影响细胞、器官和器官系统，以镰状细胞病为例。这与 NGSS 标准 HS-LS1-1 和 HS-LS1-2 一致。NOVA 视频“破解生命密码”涵盖了人类基因组、突变、遗传变异、最高法院对基因专利的裁决、寻找疾病治疗方法和基因改造等主题。它与 NGSS 标准 HS-LS3-1 一致，由 WGBH 教育基金会和 Clear Blue Sky Productions 发布。免费的遗传伦理问题课程计划要求学生回答与遗传学（克隆、基因治疗）科学伦理相关的多项选择题，然后讨论每个问题的利弊。这与 NGSS 标准 HS-LS3-1 一致，由 Shannan Muskopf 发布。DNA 提取实验室允许高中生从他们的颊细胞中提取 DNA，以了解 DNA 的结构和 DNA 复制。该实验室包括有关 DNA 碱基配对及其与中心法则（DNA - 蛋白质 - 性状）的关系的问题。它与 NGSS 标准 HS-LS1-1 和 HS-LS3-1 一致，由 Ingrid Waldron 和 Jennifer Doherty 发布。DNA to Me 歌词项目要求高中生写一首关于 DNA、蛋白质合成和表型的诗歌或音乐歌词。该项目是学生所学 DNA 结构、DNA 碱基配对、基因、转录、翻译和表型的综合。它与 NGSS 生命科学发布的 NGSS 标准 HS-LS1-1、HS-LS1-6 和 HS-LS3-1 相一致。DNA 指纹识别犯罪现场项目涉及高中生检查犯罪现场证据，以确定谁应对食用女王特制进口的 Lindbergher 奶酪负责。学生模拟电泳和 DNA 指纹识别的过程。它与 Shannan Muskopf 发布的 NGSS 标准 HS-LS3-1 相一致。DNA 结构测验评估高中生对 DNA 结构的了解，包括双螺旋、核苷酸单体、DNA 聚合物、核酸生物分子、DNA 复制、互补链和碱基配对、脱氧核糖和磷酸骨架以及氮碱基（腺嘌呤、鸟嘌呤）。发现双螺旋结构：通过实践了解 DNA 结构和复制在这个互动实验室中，高中生制作 DNA 双螺旋结构的纸质模型。通过标记四种核苷酸（腺嘌呤、胸腺嘧啶、鸟嘌呤和胞嘧啶）并练习氮碱基配对，学生对 DNA 复制有了更深入的了解。实验室还通过扭曲和盘绕模型来模拟超螺旋。通过这种动手实践的方法，学生可以探索分子生物学的关键概念，包括 DNA 结构、核酸（DNA、RNA）和基因表达。他们了解半保守复制、DNA 酶、基因突变、染色体突变、遗传疾病、原核生物和真核生物。通过使用引人入胜的 DNA 结构和复制工作表，教育工作者可以让学生更容易理解复杂的细胞过程。将这些资源纳入课程计划有助于教师提供坚实的科学和生物学基础，这对于高级课程的成功至关重要。这些工作表适合不同的学习风格，使教师能够量身定制教学并满足所有学生的需求。通过整合 DNA 结构和复制工作表，教师可以创建一个互动学习环境，促进对主题的深入理解。Quizizz 是一个有价值的平台，适合希望将 DNA 结构和复制工作表纳入课程的教育工作者。该平台提供广泛的资源，包括高质量的工作表、测验、抽认卡和互动游戏，旨在强化科学和生物学中的关键概念。通过利用 Quizizz，教师可以创建一个动态的学习环境，满足学生的不同需求。此外，该平台还允许教育工作者跟踪学生的进度并确定可能需要额外支持的领域，确保学生获得全面而有效的学习体验。教师可以创建一个互动的学习环境，以促进对主题的深入理解。Quizizz 是一个有价值的平台，适合希望将 DNA 结构和复制工作表纳入课程的教育工作者。该平台提供广泛的资源，包括高质量的工作表、测验、抽认卡和互动游戏，旨在强化科学和生物学的关键概念。通过利用 Quizizz，教师可以创建一个动态的学习环境，满足学生的不同需求。此外，该平台还允许教育工作者跟踪学生的进度并确定可能需要额外支持的领域，确保学生获得全面而有效的学习体验。教师可以创建一个互动的学习环境，以促进对主题的深入理解。Quizizz 是一个有价值的平台，适合希望将 DNA 结构和复制工作表纳入课程的教育工作者。该平台提供广泛的资源，包括高质量的工作表、测验、抽认卡和互动游戏，旨在强化科学和生物学的关键概念。通过利用 Quizizz，教师可以创建一个动态的学习环境，满足学生的不同需求。此外，该平台还允许教育工作者跟踪学生的进度并确定可能需要额外支持的领域，确保学生获得全面而有效的学习体验。
自然界的课程：仿生微波吸收材料的进步和观点
近年来，随着微波加热，雷达和航空航天的持续发展，人们越来越关注微波炉吸收材料（MAM），并且其开发和应用越来越广泛。在民用用途中，微波炉被广泛用于通信，雷达检测和其他领域[1，2]。这不仅为人类活动提供了便利，而且还导致严重的电磁波吸收（EMA）污染和电磁干扰[3，4]。在军事中，微波雷达已在各个国家广泛使用，并已成为一种无处不在的反坦健康技术，该技术已成为与国家安全有关的重要问题[5，6]。因此，全世界的研究人员致力于研究新的妈妈，希望能有效地吸收EWA来解决上述问题。bionics是一种模拟设计技术系统中生物学原理的领域，旨在赋予人工系统具有相似甚至卓越的生物学功能[7，8]。通过显微镜技术的进步，已经揭示了有机体在视觉上出现“普通”但具有显着功能的生物具有复杂的微观结构。这些功能不仅源于原子或分子排列，而是源于“功能原始素”的顺序组装，该组件组成几个比分子和原子大的数量级[9-11]。如图1，仿生象征的物体包括各种生物，从动物和植物到人体器官[12]。bionics通过两个主要方面实现了其目标：结构性培训和功能性生物学。结构仿生学涉及代表生物体的宏观或微观体系结构以达到意外目的[13]。同时，功能仿生学模仿了生物体固有的机械，光学，声学，电气和磁能力。例如，荷叶叶子的微纳维尔乳头“乳头”结构，由蜡质材料组成，可以实现超氧化和自我清洁的特性[14]。另外，变色龙体内的鸟嘌呤颗粒的周期性排列形成天然光子晶体，表现出动态的颜色范围[15]，说明了功能仿生的丰富性和复杂性。此外，值得注意的是，化学成分在仿生学中也起着作用，因为它通常决定了独特的特性
从DNA序列分析揭示进化关系的图形方法
每个物种都有生存，生长和繁殖所需的所有生物学信息。此信息是在称为DNA的复杂分子结构中编码的。腺嘌呤，胞嘧啶，鸟嘌呤和胸腺素是使DNA序列的四个核苷酸。DNA链遗传密码取决于这些核苷酸的精确排列[1]。每年都会确定数百种新物种。NCBI当前管理35个数据库，总共3个数据库。60亿记录[2]。存在物种的起源需要鉴定同源序列，以及对DNA序列中相似性和差异的识别。由于DNA序列改变了进化，因此仅根据序列得出结论是一项挑战。探索DNA序列在基因组时代已经变得至关重要，以理解遗传数据，进化连接和功能基因组学的复杂性。在这里，高性能的计算机方法在巨大的基因组概念中的模式极为可能。这项工作使用图理论中的思想提出了一种独特的DNA序列分析方法，并通过K-均值聚类加强了结果。大规模DNA序列数据分析对于生物学家来说是高度挑战性的。已经提出了几种方法来描述DNA序列并从统计上检查其相似性。序列比对是一种通过使用序列中的核苷酸阶在基本核苷酸序列水平上比较基因组的方法。然而，由于子序列的重排，基于一致性的相似性措施在物种随着时间的流逝时会失去有效性。计算生物学家已经搜索了具有低温复杂性的无对齐技术，可以考虑单核苷酸的变化和子序列重排以评估序列相似性[3]。这些无对准的甲基苯丙胺取代了基于比对的策略，并构成了图形和数值过程[4-7]。图理论为表征，解释和理解生物学数据的详尽框架。这有助于识别新的分子机制，遗传联系和复杂的生物学过程。生物学上复杂的系统，例如基因调节网络，代谢途径和蛋白质相互作用的网络，以图形方式表示。这些例子有助于我们理解几种生物学成分之间的联系和相互作用。系统发育图结构用于了解
大规模生产芽孢杆菌的大规模生产。在公司的制造安装中，agrosalgeiro
在自然界中越来越多的抗生素抗性菌株选择，寻找替代性抗菌策略的搜索变得越来越重要。肠球菌CUS粪cv167是本公告中突出的菌株，已经证明了对各种病原体的体外活性，包括金黄色葡萄球菌，表皮球菌，apisterpococcus agalactiae，链球菌，链球菌Uberis uberis uberis，coliica coli coli coli coli coli，使用斑点测定法（1）的抑制活性结果如图1。该细菌是从2022年2月在巴西米纳斯Gerais的Coronel Xavier Chaves的牛奶罐中存储在散装牛奶箱中的原始牛奶样品中分离出来的。用于细菌分离，将1 ml等分试样的牛奶样品串联在磷酸盐缓冲溶液（pH 6.2; Merck，德国）中串联稀释（10°至10°），并将100 µL铺在M17琼脂（美国Sigma-Aldrich，USA）上。在35°C下孵育48小时后，将分离的细菌菌落条纹划分到新鲜的M17琼脂上以进行纯化。分离株指定的CV167被识别为无氧化氢酶活性的革兰氏阳性球菌。然后使用苯酚 - 氯仿法提取细菌的DNA（2）。使用Nanodrop 1000 UV/VIS（Thermo Scientific，Massachusetts，EUA）评估了DNA数量和质量，并使用Illumina DNA Prep套件制备了测序文库。使用Illumina NextSeq 2000平台上的300 bp配对末端测序对DNA进行了测序，从而产生了1,169倍的序列深度。修剪过程导致仅删除1.37％的读数。确认fastQC 0.12.1（3）最初用于评估测序数据的质量，该质量总共产生了11,863,824读。这些读取使用三型0.39（4）进行修剪，并具有以下参数：尾随：10;领导：10;滑动窗口：4:20;最小长度为50 bp。使用黑桃3.15.4（5）进行简短读数的从头组装，将覆盖范围参数设置为“自动”，而K-Mers则将21、33、55、77、99和127。较短的重叠群从最终组装中排除了500 bp。使用Quast 5.2.0（6）评估组装质量。总共产生了61个重叠群，合并长度为2,736,418 bp，鸟嘌呤 - 环氨酸（GC）含量为37.93％，N50的N50为156,530。基因组完整性，揭示了杆菌类的完整性99.3％。
具有应变诱导结构色彩的可拉伸软复合材料
已用于机械响应变色聚合物[8–10]，而电子转移机制已被用于制造电致发光机器人皮肤。[11] 具有应力可调结构色的软材料也已开发出来，使用水凝胶基质中的定向纳米片或有机双层、聚合物渗透的光子晶体和液晶系统。[4,5,12] 尽管概念验证材料和设备已经成功展示，但目前这些材料在自主和节能的块体设备中的利用受到以下因素的阻碍：诱导颜色变化所需的高能量输入、速度慢、不可逆性以及扩大合成和制造工艺的挑战。与人造设备相比，鱼、鱿鱼和变色龙等动物已经进化出优雅、节能的细胞内结构，可以动态控制颜色，从而进行交流、警告、保护和伪装。 [13–17] 其中一些动物的彩虹色是由一种名为虹细胞的特殊细胞内的层状纳米结构反射光线的建设性干涉产生的。颜色和亮度的变化是通过细胞介导对这些反射结构的层状间距和方向的操控而产生的。例如，霓虹灯鱼只需使用所谓的百叶窗机制倾斜高反射率的鸟嘌呤板，就能将颜色从蓝绿色（≈ 490 纳米）变为靛蓝色（≈ 400 纳米）（图 1 A、B 和电影 S1，支持信息）。[13] 在电刺激虹细胞的驱动下，颜色变化是可逆的，而且速度超快。由于该机制依靠入射光作为动力源，并且反射光线通过建设性干涉得到加强，因此这些动物可以用最少的能量输入产生强烈、动态可调的颜色。人们还广泛探索了堆叠的薄片形式的层状结构，以便对合成材料的性质和功能进行结构控制。受软体动物壳结构的启发，粘土和无机薄片排列成珍珠层的砖和砂浆结构，可用于显著提高聚合物基复合材料的刚度和断裂韧性。[18–22] 除了机械性能外，人们还开发了具有精心设计的薄片取向的结构材料，以提高锂离子电池石墨阳极的充电速率[23]，或实现受植物启发的变形结构[24]和软机器人的形状变化。[25] 与许多可以实现的组装过程相比，