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加拿大遗传性转甲状腺素淀粉样变性多发性神经病管理指南
摘要：遗传性转甲状腺素蛋白介导 (hATTR) 淀粉样变性是一种由 TTR 基因突变引起的进行性疾病，可导致多系统器官功能障碍。致病性 TTR 聚集、错误折叠和纤维化导致淀粉样蛋白沉积在多个身体器官中，并经常影响周围神经系统和心脏。常见的神经系统表现包括：感觉运动性多发性神经病 (PN)、自主神经病、小纤维 PN 和腕管综合征。由于 hATTR PN 不属于鉴别诊断，因此诊断延迟导致许多患者病情明显进展。最近，加拿大卫生部批准了两种有效的新型疾病改良疗法 inotersen 和 patisiran，用于治疗 hATTR PN。早期诊断对于及时引入这些疾病改良疗法至关重要，这些疗法可以减少损伤、改善生活质量并延长生存期。在本指南中，我们旨在通过针对加拿大的诊断、监测和治疗提出建议来提高对 hATTR PN 的认识和结果。
遗传性经性淀粉样蛋白病
有多种治疗方法治疗该疾病的方法，但最终，它们具有相同的目标：减少循环错误折叠的TTR的量。由于TTR是在肝脏中产生的，因此某些治疗方法是使用分类为基因消音器的药物来靶向来源的生产，该药物旨在减慢TTR蛋白的产生。今天不经常使用的另一个选择是进行肝移植。TTR稳定器是用于治疗Hattr的药物的另一种分类。TTR稳定器致力于防止TTR蛋白错误折叠和形成淀粉样蛋白沉积物。治疗Hattr的另一种方法是降解或破坏已经积累的淀粉样蛋白纤维。不幸的是，没有批准的纤维降解治疗方法，但是某些最初设计用于其他用途的药物被认为是为淀粉样症患者提供这种治疗性的好处。需要更多的研究来确认这一点。
卫生技术简报2024年4月
vutrisiran是一种药物，正在开发用于与心肌病（ATTR-CM）的甲状腺素蛋白淀粉样变性的成年人。attr-cm被分类为具有心肌病（WTATTR-CM）的蛋白型跨甲状腺素蛋白（WTATTR）淀粉样变性，或伴有心肌病（HATTR-CM）的遗传性经胸蛋白（HATTR）淀粉样蛋白（HATTR）。attr-cm发生时，当一种称为经甲状腺素蛋白（TTR）的蛋白质变为缺陷和聚集体时，会在心脏和其他器官中形成淀粉样蛋白沉积物。淀粉样蛋白沉积物会损害器官的结构和功能，从而导致心脏组织的增厚和僵硬（心肌病），这会导致严重的疾病并致命。WTATTR形式是由于正常功能的TTR蛋白因衰老而有缺陷而导致的。相比之下，HATTR形式发生是由于家庭中运行的错误基因，并且可以从亲生父母传给其子女。attr-cm是一种良好认可的状况，诊断延迟和预后不良，治疗选择仅限于最佳支持性护理来治疗症状。vutrisiran是一种“小干扰RNA”（siRNA）。这是一块非常短的合成遗传物质，旨在连接和阻断负责产生经甲状腺素蛋白的细胞的遗传物质。这减少了甲状腺素有缺陷的产生，从而减少了淀粉样蛋白和缓解症状的形成。vutrisiran每三个月通过皮肤下的注射来给药。如果获得许可，则Vutrisiran将为遗传或野生型Attr-CM的成年人提供治疗选择。
Patisiran对生存的长期影响-Capella，Alnylam的
修道院：attr和淀粉样蛋白； attr-cm，具有心肌病的attr； hattr，atter继承； hattr-pn，多神经病； Ole，开放标签扩展； RNAi，干扰RNA； TTR，经硫代蛋白； wttr，attr Wild。参考：1。Ruberg和Al。 J Long Cold Coldio 2019; 73：2872–92; 2。 Maurer和Al J Long Cold Cardio 2016; 68：161–72; 3。 Adams和Al。 nat Rev Neurol 2019; 15：387–404; 4。 Castan和Al。 失败Rev 2015; 20：163–78; 5。 编织和Al。 心脏失败24：1700–12; 6。 车道和Al。 循环2019; 140：16–26; 7。 nativate-nicalu和al。 心脏失败2021; 8：3875–84; 8。 Gillmore和Al。 我们的心J 2018; 39：299–806; 9。 Coelho和Al。 Curr幸福2013; 29：63–76; 10。 Adams和Al。 n参与JMS 2018; 379：11-21; 11。 Maurer和Al。 n Engl J Med 2023; 389：1553–65。Ruberg和Al。J Long Cold Coldio 2019; 73：2872–92; 2。Maurer和Al J Long Cold Cardio 2016; 68：161–72; 3。 Adams和Al。 nat Rev Neurol 2019; 15：387–404; 4。 Castan和Al。 失败Rev 2015; 20：163–78; 5。 编织和Al。 心脏失败24：1700–12; 6。 车道和Al。 循环2019; 140：16–26; 7。 nativate-nicalu和al。 心脏失败2021; 8：3875–84; 8。 Gillmore和Al。 我们的心J 2018; 39：299–806; 9。 Coelho和Al。 Curr幸福2013; 29：63–76; 10。 Adams和Al。 n参与JMS 2018; 379：11-21; 11。 Maurer和Al。 n Engl J Med 2023; 389：1553–65。Maurer和AlJ Long Cold Cardio 2016; 68：161–72; 3。Adams和Al。 nat Rev Neurol 2019; 15：387–404; 4。 Castan和Al。 失败Rev 2015; 20：163–78; 5。 编织和Al。 心脏失败24：1700–12; 6。 车道和Al。 循环2019; 140：16–26; 7。 nativate-nicalu和al。 心脏失败2021; 8：3875–84; 8。 Gillmore和Al。 我们的心J 2018; 39：299–806; 9。 Coelho和Al。 Curr幸福2013; 29：63–76; 10。 Adams和Al。 n参与JMS 2018; 379：11-21; 11。 Maurer和Al。 n Engl J Med 2023; 389：1553–65。Adams和Al。nat Rev Neurol 2019; 15：387–404; 4。Castan和Al。 失败Rev 2015; 20：163–78; 5。 编织和Al。 心脏失败24：1700–12; 6。 车道和Al。 循环2019; 140：16–26; 7。 nativate-nicalu和al。 心脏失败2021; 8：3875–84; 8。 Gillmore和Al。 我们的心J 2018; 39：299–806; 9。 Coelho和Al。 Curr幸福2013; 29：63–76; 10。 Adams和Al。 n参与JMS 2018; 379：11-21; 11。 Maurer和Al。 n Engl J Med 2023; 389：1553–65。Castan和Al。失败Rev 2015; 20：163–78; 5。 编织和Al。 心脏失败24：1700–12; 6。 车道和Al。 循环2019; 140：16–26; 7。 nativate-nicalu和al。 心脏失败2021; 8：3875–84; 8。 Gillmore和Al。 我们的心J 2018; 39：299–806; 9。 Coelho和Al。 Curr幸福2013; 29：63–76; 10。 Adams和Al。 n参与JMS 2018; 379：11-21; 11。 Maurer和Al。 n Engl J Med 2023; 389：1553–65。失败Rev 2015; 20：163–78; 5。编织和Al。心脏失败24：1700–12; 6。车道和Al。循环2019; 140：16–26; 7。nativate-nicalu和al。心脏失败2021; 8：3875–84; 8。Gillmore和Al。我们的心J 2018; 39：299–806; 9。Coelho和Al。Curr幸福2013; 29：63–76; 10。Adams和Al。 n参与JMS 2018; 379：11-21; 11。 Maurer和Al。 n Engl J Med 2023; 389：1553–65。Adams和Al。n参与JMS 2018; 379：11-21; 11。Maurer和Al。n Engl J Med 2023; 389：1553–65。
RNA 靶向疗法（Amvuttra® 和 Onpattro®）
对于初始治疗，需要满足以下所有条件： o 以下两项条件： 诊断为伴有多发性神经病的 hATTR 淀粉样变性 证明患者具有致病性 TTR 突变（例如 V30M）并且 o 证明以下之一： 患者基线多发性神经病残疾 (PND) 评分 ≤ IIIb 患者基线家族性淀粉样多发性神经病 (FAP) 第 1 或 2 期 患者基线神经病变损伤评分 (NIS) ≥ 5 且 ≤ 130 患者基线 Karnofsky 体能状态 (KPS) 评分≥ 60% 并且 o 出现该疾病的临床体征和症状（例如周围感觉运动性多发性神经病、自主神经病变、运动残疾等）；并且 o 患者未接受过肝移植；并且 o 以下之一： 对于 Amvuttra，患者未同时接受以下任何一种治疗：
了解遗传性 TTR 淀粉样变性的遗传学
最常见的遗传形式是遗传性运甲状腺素蛋白淀粉样变性 (hATTR)。这种疾病是由 TTR 基因突变引起的，该基因为运甲状腺素蛋白提供指令。运甲状腺素蛋白主要在肝脏中生成，但大脑（脉络丛）和眼睛中也生成少量的运甲状腺素蛋白。运甲状腺素蛋白参与甲状腺激素（甲状腺素）的运输。运甲状腺素蛋白还运输视黄醇结合蛋白，后者负责将维生素 A 运输到全身。当运甲状腺素蛋白错误折叠时，它会形成淀粉样蛋白，然后淀粉样蛋白会沉积在全身不同的器官和组织中，最常见的是心脏和神经周围。这会导致各种症状，包括疲劳、呼吸急促、手脚麻木和刺痛以及/或腕管综合症。如果不进行治疗，这些症状会严重影响生活质量。
RNA 干扰 (RNAi) 和药物的未来...
• 2001 年，研究人员证实 siRNA 介导的基因沉默确实发生在人类细胞中。3 这种形式的基因沉默后来被广泛称为 RNA 干扰，简称 RNAi。2006 年，Andrew Z. Fire 博士和 Craig C. Mello 博士因发现控制遗传信息流动的基本 RNA 机制而获得诺贝尔医学奖。4 • 2018 年，经过多年研究，ONPATTRO® (patisiran) 获得美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准用于治疗成人遗传性转甲状腺素蛋白介导 (hATTR) 淀粉样变性多发性神经病，标志着一类全新药物的到来。使用相同的 RNAi 技术，GIVLAARI®（givosiran）于 2019 年获批用于治疗急性肝卟啉症 (AHP) 成人患者，OXLUMO®（lumasiran）于 2020 年获批用于治疗原发性高草酸尿症 1 型 (PH1)，以降低儿童和成人患者的尿液草酸水平，Leqvio®（inclisiran）* 于 2021 年获批用于治疗高胆固醇血症。
ONPATTRO，INN 参与者
1. 药品名称 Onpattro 2 mg/mL 浓缩液，用于输注 2. 定性和定量组成 每毫升含相当于 2 mg patisiran 的 patisiran 钠。 每瓶含相当于 10 mg patisiran 的 patisiran 钠，以脂质纳米颗粒形式配制。 已知效果的辅料 每毫升浓缩液含 3.99 mg 钠。 有关辅料的完整列表，请参阅第 6.1 节。 3. 药物形式 浓缩液，用于输注（无菌浓缩液）。 白色至灰白色、乳白色、均匀溶液（pH 约为 7）。 4. 临床特点 4.1 治疗适应症 Onpattro 适用于治疗患有 1 期或 2 期多发性神经病的成年患者的遗传性转甲状腺素蛋白介导的淀粉样变性（hATTR 淀粉样变性）。 4.2 用法和用量 应在熟悉淀粉样变性管理的医师的监督下开始治疗。 用法 Onpattro 的推荐剂量为每公斤体重 300 微克，每 3 周通过静脉 (IV) 输注给药一次。剂量基于实际体重。对于体重 ≥ 100 公斤的患者，推荐的最大剂量为 30 毫克。症状出现后应尽早开始治疗（见第 5.1 节）。对于那些病情发展到 3 期多发性神经病的患者，是否继续治疗应由医师根据总体效益和风险评估决定（见第 5.1 节）。建议接受 Onpattro 治疗的患者每天补充约 2 500 IU 维生素 A（见第 4.4 节）。
vutrisiran临床发展计划
1国立卫生研究院：美国国家医学图书馆。Helios-B：一项研究，用于评估心肌病经性淀粉样蛋白病患者的vutrisiran。https://clinicaltrials.gov/ct2/show/nct04153149。2023年5月10日访问。2国立卫生研究院：美国国家医学图书馆。 Helios-A：对遗传性经性淀粉样变性（HATTR淀粉样变性）患者的vutrisiran（ALN-TTRSC02）研究。 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/nct03759379。 2023年5月10日访问。 3 Adams D，Tournev IL，Taylor MS等。 淀粉样蛋白。 2023; 30（1）：18-26。 4 Adams D，Gonzalez-Duarte A，O'Riordan WD等。 n Engl J Med。 2018; 378（27）：11-21。 5 Obici L，Berk J，Gonzalez-Duarte A等。 淀粉样蛋白。 2020; 27（3）：153-162。 6 Vinik E，Hayes R，Oglesby A等。 糖尿病技术。 2005; 7（3）：497-508。 7 Vinik E，Vinik A，Paulson J等。 J外围神经系统。 2014; 19（2）：104-114。 8 Palmer E. Cinahl信息系统。 2015：1-6。 9 Dyck P，Gonzalez-Duarte A，Obici L等。 J Neurol Sci。 2019; 405 116424：1-8。 10 Suhr O，Danielsson A. J Intern Med。 1994; 235：479-485。 11 Van Nes S，Vanhoutte E，Van Doorn P等。 神经病学。 2011; 76：337–345。 12 Vita G，Stancanelli C，Gentile L等。 神经肌肉疾病。 2019; 29：213-220。 13所罗门S，亚当斯D，克里斯汀A等。 循环。2国立卫生研究院：美国国家医学图书馆。Helios-A：对遗传性经性淀粉样变性（HATTR淀粉样变性）患者的vutrisiran（ALN-TTRSC02）研究。https://clinicaltrials.gov/ct2/show/nct03759379。2023年5月10日访问。3 Adams D，Tournev IL，Taylor MS等。淀粉样蛋白。2023; 30（1）：18-26。4 Adams D，Gonzalez-Duarte A，O'Riordan WD等。n Engl J Med。2018; 378（27）：11-21。 5 Obici L，Berk J，Gonzalez-Duarte A等。 淀粉样蛋白。 2020; 27（3）：153-162。 6 Vinik E，Hayes R，Oglesby A等。 糖尿病技术。 2005; 7（3）：497-508。 7 Vinik E，Vinik A，Paulson J等。 J外围神经系统。 2014; 19（2）：104-114。 8 Palmer E. Cinahl信息系统。 2015：1-6。 9 Dyck P，Gonzalez-Duarte A，Obici L等。 J Neurol Sci。 2019; 405 116424：1-8。 10 Suhr O，Danielsson A. J Intern Med。 1994; 235：479-485。 11 Van Nes S，Vanhoutte E，Van Doorn P等。 神经病学。 2011; 76：337–345。 12 Vita G，Stancanelli C，Gentile L等。 神经肌肉疾病。 2019; 29：213-220。 13所罗门S，亚当斯D，克里斯汀A等。 循环。2018; 378（27）：11-21。5 Obici L，Berk J，Gonzalez-Duarte A等。 淀粉样蛋白。 2020; 27（3）：153-162。 6 Vinik E，Hayes R，Oglesby A等。 糖尿病技术。 2005; 7（3）：497-508。 7 Vinik E，Vinik A，Paulson J等。 J外围神经系统。 2014; 19（2）：104-114。 8 Palmer E. Cinahl信息系统。 2015：1-6。 9 Dyck P，Gonzalez-Duarte A，Obici L等。 J Neurol Sci。 2019; 405 116424：1-8。 10 Suhr O，Danielsson A. J Intern Med。 1994; 235：479-485。 11 Van Nes S，Vanhoutte E，Van Doorn P等。 神经病学。 2011; 76：337–345。 12 Vita G，Stancanelli C，Gentile L等。 神经肌肉疾病。 2019; 29：213-220。 13所罗门S，亚当斯D，克里斯汀A等。 循环。5 Obici L，Berk J，Gonzalez-Duarte A等。淀粉样蛋白。2020; 27（3）：153-162。6 Vinik E，Hayes R，Oglesby A等。糖尿病技术。2005; 7（3）：497-508。 7 Vinik E，Vinik A，Paulson J等。 J外围神经系统。 2014; 19（2）：104-114。 8 Palmer E. Cinahl信息系统。 2015：1-6。 9 Dyck P，Gonzalez-Duarte A，Obici L等。 J Neurol Sci。 2019; 405 116424：1-8。 10 Suhr O，Danielsson A. J Intern Med。 1994; 235：479-485。 11 Van Nes S，Vanhoutte E，Van Doorn P等。 神经病学。 2011; 76：337–345。 12 Vita G，Stancanelli C，Gentile L等。 神经肌肉疾病。 2019; 29：213-220。 13所罗门S，亚当斯D，克里斯汀A等。 循环。2005; 7（3）：497-508。7 Vinik E，Vinik A，Paulson J等。J外围神经系统。2014; 19（2）：104-114。 8 Palmer E. Cinahl信息系统。 2015：1-6。 9 Dyck P，Gonzalez-Duarte A，Obici L等。 J Neurol Sci。 2019; 405 116424：1-8。 10 Suhr O，Danielsson A. J Intern Med。 1994; 235：479-485。 11 Van Nes S，Vanhoutte E，Van Doorn P等。 神经病学。 2011; 76：337–345。 12 Vita G，Stancanelli C，Gentile L等。 神经肌肉疾病。 2019; 29：213-220。 13所罗门S，亚当斯D，克里斯汀A等。 循环。2014; 19（2）：104-114。8 Palmer E. Cinahl信息系统。2015：1-6。 9 Dyck P，Gonzalez-Duarte A，Obici L等。 J Neurol Sci。 2019; 405 116424：1-8。 10 Suhr O，Danielsson A. J Intern Med。 1994; 235：479-485。 11 Van Nes S，Vanhoutte E，Van Doorn P等。 神经病学。 2011; 76：337–345。 12 Vita G，Stancanelli C，Gentile L等。 神经肌肉疾病。 2019; 29：213-220。 13所罗门S，亚当斯D，克里斯汀A等。 循环。2015：1-6。9 Dyck P，Gonzalez-Duarte A，Obici L等。J Neurol Sci。2019; 405 116424：1-8。 10 Suhr O，Danielsson A. J Intern Med。 1994; 235：479-485。 11 Van Nes S，Vanhoutte E，Van Doorn P等。 神经病学。 2011; 76：337–345。 12 Vita G，Stancanelli C，Gentile L等。 神经肌肉疾病。 2019; 29：213-220。 13所罗门S，亚当斯D，克里斯汀A等。 循环。2019; 405 116424：1-8。10 Suhr O，Danielsson A. J Intern Med。1994; 235：479-485。 11 Van Nes S，Vanhoutte E，Van Doorn P等。 神经病学。 2011; 76：337–345。 12 Vita G，Stancanelli C，Gentile L等。 神经肌肉疾病。 2019; 29：213-220。 13所罗门S，亚当斯D，克里斯汀A等。 循环。1994; 235：479-485。11 Van Nes S，Vanhoutte E，Van Doorn P等。 神经病学。 2011; 76：337–345。 12 Vita G，Stancanelli C，Gentile L等。 神经肌肉疾病。 2019; 29：213-220。 13所罗门S，亚当斯D，克里斯汀A等。 循环。11 Van Nes S，Vanhoutte E，Van Doorn P等。神经病学。2011; 76：337–345。12 Vita G，Stancanelli C，Gentile L等。神经肌肉疾病。2019; 29：213-220。 13所罗门S，亚当斯D，克里斯汀A等。 循环。2019; 29：213-220。13所罗门S，亚当斯D，克里斯汀A等。循环。2019; 139：431-449。 div>