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近端小管缩短对Lowe综合征模型中蛋白质排泄的影响
底物是内吞作用的主要调节剂，预计LS LS患者的LMW蛋白尿是由于PT顶端内吞途径沿PT的某些有效功能所致。3与此相一致，培养细胞模型中的一部分研究表明，OCRL在内吞回收中起作用，这是通过防止在内吞囊泡上积累的肌动蛋白涂层的解聚和/或回收箱的作用。4,5但是，OCRL在细胞稳态中也具有许多其他角色，包括睫状生物发生，6-8细胞极性和自噬。6,9,10此外，OCRL在细胞因子期间被招募到脱落部位。11 ptdins（4,5）p 2累积稳定在细胞因子过程中的细胞内桥，并且其通过OCRL的水解对于脱落是必要的。11尚不清楚这些功能如何促进LS病理学。另一个未解决的问题是，OCRL的损失如何损害LS患者的Ca 2+，HCO 3 2和氨基酸的PT恢复。近年来已经开发了LS的小鼠和斑马鱼模型，但是在细胞培养中观察到的分子和细胞缺陷与患者和动物模型的表型之间的联系仍然难以捉摸。缺乏OCRL的转基因斑马鱼表现出降低的巨蛋白水平，降低了流体相位标记物的上升水平，除了与LS患者观察到的患者一致的眼睛和面部缺陷外，促脑肾脏PT中的亚皮囊泡较少。8,12小鼠LS模型的开发更为复杂。 这些8,12小鼠LS模型的开发更为复杂。这些OCRL敲除（KO）小鼠没有明显的表型，因为它们表达了高水平的Inpp5b，这是另一种磷脂酰肌醇5 9-磷酸酶，显然可以对某些OCRL功能进行操作。13 - 15小鼠PT中的inpp5b在较高水平和与人类相比的剪接变体中表达不同。16由于小鼠中的OCRL和INPP5B的全局KO是致命的，因此通过跨越OCRL KO小鼠的OCRL KO小鼠产生了17,18 LS小鼠模型，该小鼠过表达人Inpp5b与小鼠INPP5B KO：由此产生的雄性小鼠在年龄的8周时表现出适中的蛋白尿和氨基尿症。19,20已描述了一个最近的小鼠模型，其中在OCRL KO小鼠的肾脏中有条件地灭活了INPP5B。这些小鼠中的21个PT细胞表达了巨蛋白水平降低，并且表现出严重受损的内吞作用。令人惊讶的是，在KO之后没有立即观察到蛋白尿，而是需要几个月的发展。此时间滞后与OCRL对内吞途径功能的直接影响不一致，并表明在更长的时间段内发生的其他变化与LS表型相关。此外，需要靶向OCRL和INPP5B以观察任何肾脏表型，这是努力确定OCRL在Pt功能中的特定作用的努力。为了研究OCRL的损失如何影响PT功能，我们产生了PT细胞中LS的慢性CRISPR/CAS9 OCRL KO和LS的急性siRNA敲低模型。引人注目的是，在我们的所有模型中以及在患者纤维细胞中，我们观察到功能性OCRL的损失延长了细胞分裂的持续时间，并导致了多核细胞的积累。
引用Liu L，Tang Y，Shao J，Fan B，Yang Y，Zhang Y，Zhao X，Xue H，Sun H，Sun H，Zhang X，Zhang X，Zhang Y和Xu B（2025）培养文化中阶段依赖的变化
绵羊。 这种差异对尖端生殖生物技术的应用具有深远的影响，并可能阻碍高质量母猪生殖性能的改善和建立人类疾病的猪模型。 因此，猪卵母细胞IVM的优化已成为全球猪繁殖群落研究的关键领域。 除了激素水平（Lu等，2014; Sakaguchi和Nagano，2020），氨基酸的可用性（Bahrami等，2019; Lee等，2019），以及抗氧化剂补充剂（Das等，2014; li等，2019; li et al。卵母细胞成熟质量的重要决定因素（Baltz和Zhou，2012年）。 超过一个世纪的哺乳动物胚胎培养经验强调了细胞体积控制在确定植入前胚胎的发育轨迹中的关键作用（Biggers，1998）。 早期培养哺乳动物胚胎的努力是基于仿生型的，在培养基中定位了受精卵的卵子，其渗透压近似于该生物体内部环境（290 - 310 MOSM）。 然而，这种方法导致物种特定的胚胎停滞，归因于渗透条件（Goddard和Pratt，1983; Camous等，1984; Camous等，1984; Bolton等，1989; Kishi等，1991）。 值得注意的是，成功克服了这种发育障碍的培养基要么将培养基的渗透压降低，要么融合了有机渗透剂，例如甘氨酸（Gly），Betaine，β-丙氨酸和谷氨酰胺，渗透性为310 MOSM的培养基（Van Winkle等，1990; Biggers et al eal and osmolartials osmolarity。绵羊。这种差异对尖端生殖生物技术的应用具有深远的影响，并可能阻碍高质量母猪生殖性能的改善和建立人类疾病的猪模型。因此，猪卵母细胞IVM的优化已成为全球猪繁殖群落研究的关键领域。除了激素水平（Lu等，2014; Sakaguchi和Nagano，2020），氨基酸的可用性（Bahrami等，2019; Lee等，2019），以及抗氧化剂补充剂（Das等，2014; li等，2019; li et al。卵母细胞成熟质量的重要决定因素（Baltz和Zhou，2012年）。超过一个世纪的哺乳动物胚胎培养经验强调了细胞体积控制在确定植入前胚胎的发育轨迹中的关键作用（Biggers，1998）。早期培养哺乳动物胚胎的努力是基于仿生型的，在培养基中定位了受精卵的卵子，其渗透压近似于该生物体内部环境（290 - 310 MOSM）。然而，这种方法导致物种特定的胚胎停滞，归因于渗透条件（Goddard和Pratt，1983; Camous等，1984; Camous等，1984; Bolton等，1989; Kishi等，1991）。值得注意的是，成功克服了这种发育障碍的培养基要么将培养基的渗透压降低，要么融合了有机渗透剂，例如甘氨酸（Gly），Betaine，β-丙氨酸和谷氨酰胺，渗透性为310 MOSM的培养基（Van Winkle等，1990; Biggers et al eal and osmolartials osmolarity。例如，已证明在KSOM或CZB培养基中培养小鼠胚胎（250 - 275 MOSM）可以抵御两细胞停滞（Chatot等，1990; Lawitts and Biggers，1991; 1993; 1993; Hadi等，2005）。当受外部条件干扰时，细胞体积控制的迅速恢复是通过Na + /H +交换器NHE1和HCO 3 + /Cl- -Chressanger AE2的激活来介导的，该E2调节Na +和Cl-的细胞内浓度。尽管如此，至关重要的是避免过度高离子浓度，这可能破坏正常的细胞生理和生化过程。Subsequently, preimplantation embryos and oocytes reactivate speci fi c organic osmolyte channels to internalize uncharged osmolytes, replacing inorganic ions and ensuring that cells maintain normal physiological and biochemical processes ( Alper, 2009 ; Donowitz et al., 2013 ; Nakajima et al., 2013 ; Tscherner et al., 2021）。对小鼠卵母细胞中的细胞体积调节机制的研究表明，编码Gly Transporter的SLC6A9的特定缺失消除了植入前胚胎中的GLY转运及其对催眠应激的能力（Tscherner等人，2023）。这些发现强调了对哺乳动物卵母细胞和植入前胚胎的健康发展进行精确细胞体积调节的必要性。gly是蛋白质和核酸合成中必不可少的前体，这对于快速细胞增殖至关重要（Redel等，2016; Alves等，2019）。据报道，Gly是猪卵泡液中最丰富的氨基酸（Hong and Lee，2007），这表明Gly可能是在体外改善卵母细胞成熟的重要因素。虽然精确的机制仍有待完全阐明，但新出现的证据表明，Gly作为牛胚胎和小鼠卵母细胞发展中的有机渗透剂的重要作用（Zhou等，2013; Herrick et al。
Yasuhiro Ogawa代表董事兼总裁Samty Holdings Co.，Ltd。1-8-39 Nishimiyahara，Yodogawa-ku，Osaka-ku，Osaka-shi，Osaka，Osaka，Japan，Ex
股东议程和参考问题的股东参考文件提案1：股票合并1。Reasons for Share Consolidation As announced in the Company's press release dated October 11, 2024, “Announcement of Support for Song Bidco G.K.'s Tender Offer for the Company's Stock and Recommendation to Tender the Company's Stock,” (including amendment by the press release dated November 8, 2024 “(Amendment) Announcement Concerning Partial Amendments to “Announcement of Support for Song Bidco G.K.'s Tender Offer for the Company's Stock并建议招标公司的股票，“新闻稿”）歌曲Bidco G.K. (the “Offeror”) has determined to implement a tender offer (the “Tender Offer”) as part of a series of transactions to take the Company's Stock (as defined below) private (the “Transaction”) through acquiring all of the Company's common shares (the “Company's Stock”) listed on the Prime Market of the Tokyo Stock Exchange, Inc. (the “TSE”) (excluding the treasury shares held by the Company and the Non- Tendered Shares (Note 1））。（注1）“非货币股东”是指Daiwa Securities Group Inc.持有的公司股票总数（“ Daiwa Securities Group”）（持有的股票数：17,828,612股；股东股权;股东比率：34.75％）和Daiwa Pi Partners Co. ltd. ltd.（sarar dai ins co. ltd.（“ diai）（”股票比率：2.44％）（Daiwa Securities Group和Daiwa Pi统称为“非倾向股东”）。总共这些股票总计19,078,612股，股权比率为37.18％。但是，下面重申了一个摘要。（注2）“股权比率”是指该比率（四舍五入到两个小数；以下额在股权比率计算中相同适用于同一股票数量（51,309,011股）（51,309,011股），该公司通过扣除股份持有的股票数量和股份持有的股票数量以及2024年8月31日的股票数量（5024年）（5024年）（50.2024）（50.2024股票）（5024股票）（5024股）（5024股）（5024股）（5011.011股）（5011.011股）（501.011股股票） （51,309,061股），均为“截至2024年12月31日的财政年度的第三季度的合并财务业绩摘要（基于日本GAAP）”，该公司于2024年10月11日发布（“公司的摘要报告报告”）。在2024年11月27日的公司新闻稿中宣布，“有关公司股票证明的要约的结果，等等。song bidco G.K.以及母公司以及最大和主要股东的变化。因此，截至2024年12月3日，招标要约的开始日期，要约人拥有25,674,113股公司股票（股权比率：50.04％）。在新闻稿中披露了有关交易目的和背景的详细信息，包括招标要约和股份合并（如下所示）。有关以下内容所包含的有关要约的说明是基于要约人提供的解释。要约人是一家有限责任公司（Goudou Gaisha），于2024年9月13日成立，其主要目的是持有该公司在TSE的主要市场上列出的所有股票（不包括公司和非企业股份的财政部股票），并通过投标报价和管理和管理公司的商业活动。截至10月11日，供应商中的所有股权均由Song Holdings G.K持有。 （“要约人的母公司”），由RS HCO Investment HK Holdings，Limited（“ HK Holdco”）持有的所有股权，所有已发行的和未销售的股票均由基金，由基金管理，由Hillhouse Investment Investment Management，Ltd.（包括其关联公司和其他封闭的Intialied Interities and oft Conlied Intipitied Interities）管理，建议或经营。公司集团（意味着由公司组成的公司集团，32个合并子公司和2个权益方法分支机构（截至10月11日起），同样适用于本文中的企业领域：（i）“实际资产开发业务”从事计划，开发