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衍生的异种移植和类器官用于癌症药理学
由癌症干细胞 (CSC) 驱动的患者来源肿瘤异种移植 (PDX)/类器官 (PDO) 被视为转化肿瘤学最具预测性的模型。人们已经创建了能够反映患者群体的大型 PDX 集合，并广泛用于测试各种研究疗法，包括作为体内替代对象的群体试验。PDO 被认为是适合高通量筛选 (HTS) 的患者的体外替代品。我们通过转换现有的 PDX 库建立了一个癌症 PDX 衍生类器官 (PDXO) 生物库，并证实了 PDXO 与亲本 PDX 在基因组学、组织病理学和药理学方面具有高度相似性，表明两者之间存在“生物等效性或可互换性”。我们在此展示了 PDXO 生物库在 HTS“矩阵”筛选中的应用，包括先导化合物和适应症、免疫细胞共培养用于免疫治疗以及工程化实现体外/体内成像。这个大型生物库包含 550 多个不同癌症的 PDX/PDXO 配对，可能成为未来癌症药物研发的有力工具。
多标准硬件木马检测
摘要 — 硬件木马 (HT) 是一种不良的设计或制造修改，会严重改变数字集成电路的安全性和功能。 HT 可以根据各种设计标准插入，例如网络切换活动、可观察性、可控性等。然而，据我们所知，大多数 HT 检测方法仅基于单一标准，即网络切换活动。本文提出了一种多标准强化学习 (RL) HT 检测工具，该工具具有针对不同 HT 检测场景的可调奖励函数。该工具允许探索现有的检测策略，并能以最小的努力适应新的检测场景。我们还提出了一种通用的方法来公平地比较 HT 检测方法。我们的初步结果显示，在 ISCAS-85 基准测试中，HT 检测的平均成功率为 84.2%。索引词 — 强化学习、硬件木马、硬件安全。
比较固体器官移植受者的血浆中供体衍生的无细胞DNA定量的方法
在同种异体器官移植受体的同种异体移植监测中，使用供体衍生的无细胞无细胞DNA（DD-CFDNA）在等离子体中的液体活检已成为一种新型方法。尽管对技术进行了早期临床实施和分析验证，但仍缺乏对DD-CFDNA定量方法的直接比较。此外，关于尿液中DD-CFDNA的数据是稀缺的，到目前为止，基于高通量测序的方法尚未利用独特的分子识别剂（UMIS）来实现绝对DDDNNA量化。在肾脏和肝脏受体的尿液和血浆中比较了不同的DD-CFDNA定量方法：a）使用等位基因特异性检测的液滴数字PCR（DDPCR），可检测七个常见的HLA-DRB1等位基因和Y染色体； b）使用定制的QIASEQ DNA面板的高通量测序（HTS），该面板的靶向121个常见多态性； c）商业DD-CFDNA定量方法（Alloseq®CFDNA，Caredx）。dd-cfDNA定量为％dd-cfDNA，用于DDPCR和HTS，并使用UMIS作为供体副本。此外，在临床稳定的受体中比较了尿液和血浆中的相对和绝对DD-CFDNA水平。此处介绍的HTS方法表明，％dd-cfDNA与ddpcr（r 2 = 0.98）和Alloseq®CfDNA（R 2 = 0.99）之间的相关性很强，仅显示最小的比例偏见。绝对DD-CFDNA拷贝也与UMI和DDPCR之间的HTS之间也有很强的相关性（τ= 0.78），尽管具有相当比例的偏置（斜率：0.25; 95％-CI：0.19 - 0.26）。在30个稳定的肾脏移植受者中，尿液中的中值％dd-cfDNA为39.5％（四分位数，IQR：21.8 - 58.5％），含36.6份/μmol尿肌氨酸（IQR：18.4 - 109）和0.19％（IQR：0.01 - 0.01 - 0.01 - 0.01 - 0.01 - 0.01 - 0.01-01）： 12.9）在体液之间没有任何相关性的等离子体中。来自八个稳定肝脏受体的血浆中的中位数％DD-CFDNA为2.2％（IQR：0.72 - 4.1％），使用120份/ml（IQR：85.0 - 138），中位DDDNNA拷贝/ml低于0.1，尿液中低于0.1。尿液和等离子体中DD-CFDNA绝对和相对定量的方法的第一个正面比较，支持与方法无关的％DD-CFDNA截止
fem-circuit共同模拟超导同步风发电机，使用麦克斯韦方程的同质j-a配方连接到直流网络
摘要。高温超导体（HTS）非常有吸引力的高效和高能量密度功率设备。它们与需要轻型和紧凑型机器（例如风力发电）的应用特别相关。在这种情况下，为了确保超导器机器的正确设计及其在电力系统中的可靠操作，那么开发可以准确包含其物理功能但也可以正确描述其与系统的相互作用的模型很重要。为了实现这样一个目标，一种方法是共同模拟。这种数值技术可以通过有限元模型（FEM）带来机器的细几何和物理细节，同时处理整个系统的操作，该系统包含了机器，以及由外部电路代表的电网的子集。当前工作的目的是在涉及超导组件时使用这种数值技术。在这里，提出了一个案例研究，该案例研究涉及通过整流器及其相关滤波器与直流电流（DC）网络耦合到直流电流（DC）网络的15 MW杂交超导同步发电机（HTS转子和常规定子）。与风能应用有关的案例研究允许在使用与HTS机器的共同模拟时抓住技术问题。发电机的FEM是在商用软件COMSOL多物理学中完成的，该商品通过内置功能模拟单元（FMU）与电路模拟器Simulink进行交互。因此，它是在本研究中，引入了最新版本的最新版本J-与均化技术结合使用的配方，与T -A公式相比，计算时间更快。分布式变量和全局变量，例如前者和电压，电流，电磁扭矩以及后者的功率质量的电流密度，磁通量密度和局部损失，并进行了比较。这个想法是在计算速度，准确性和数值稳定性的标准下找到最适合的组合FEM电路。
结合MEK和SRC抑制剂治疗结直肠癌的抑制剂表现出在体外的功效提高，但在体内
转移性结直肠癌（MCRC）是美国癌症死亡的第二大原因。超过50％的致癌驱动器RAS（KRAS或NRA）的MCRC港口突变患者。由于直接瞄准RA的大多数突变是技术上具有挑战性的，因此研究人员专注于目标MEK，这是RAS的下游介质。但是，将MEK作为单药治疗的目标是MCRC患者无效。我们假设将MEK抑制剂与其他药物相结合可以增强MEK靶向MCRC的疗效。无偏见的高通量筛选（HTS）被形成，以识别提高MEK抑制剂功效的药物。使用MEK抑制剂Trametinib用KRAS突变的CRC细胞作为“骨链”，并在美国食品药品监督管理局批准或在临床试验中批准了两个“临床准备就绪”化合物文库。hts表明，SRC抑制剂dasatinib和Trametinib的组合在体外CRC细胞中是协同的（MTT和菌落形成测定）。使用荧光激活的细胞分选，逆相蛋白阵列或蛋白质印迹分析细胞增殖和凋亡的标志物，与多个CRC细胞系中的单个药物相比，当靶向SRC和MEK时，靶向SRC和MEK时，细胞增殖降低和细胞死亡增加。然而，与单独的曲敏替尼相比，与人类使用的剂量相当于人类剂量的小鼠的剂量和剂量的剂量相结合的小鼠抗肿瘤活性，将剂量显着增强了抗肿瘤活性。这些结果强调了使用临床相关剂量作为将体外发现转化为诊所的先决条件进行仔细的临床前验证研究的重要性。
鉴定了改变肿瘤免疫景观的废话介导的衰减抑制剂
图1：LY3023414是一个能够增加NMD靶标转录的小分子。a）用于鉴定NMD抑制剂的HTS示意图。突变转录本在卡通中以较小的长度表示，仅出于说明目的。b）突变RNA相对于野生型读取的读数是HTS的前8个命中。虚线表示被视为命中所需的最小分数（> DMSO控制高于5标准偏差）。全屏结果如图S4所示。c）靶向的RNA测序结果，在10 µm下用HTS的8个最佳命中处理的等源性RPTEC敲除克隆的靶向结果。虚线表示相对的RNA表达水平为1，等于DMSO处理的井的相对RNA表达水平。仅在图S8中显示了未在任何线上验证的Ceritinib的数据。RPE TP53 224上的TP53 Western blot，其中包含纯合TP53突变，使用了在RPTEC等源性线中验证的四个命中化合物。e）用两个NMD抑制剂铅候选物处理后全长TP53α和同工型TP53β的Western印迹分析。tp53β（已知由NMD控制的表达）以及突变体TP53由LY3023414诱导，而全长诱导。请注意，RPE TP53 223是一种杂合基因敲除克隆，一个近乎野生型等位基因，而RPTEC TP53 588包含一个纯合TP53诱导突变。f）QPCR显示LY3023414治疗导致RPE1和RPTEC的母细胞系中NMD受控的TP53，TP53β的NMD控制替代转录物的表达增加。由学生的t检验确定的重要性。除非指示其他细胞暴露于5 µm的测试化合物16小时。
乔安娜·摩尔、西丹特·基肖尔、亚历山德拉·布雷弗曼
一个阿拉维派组织指责由解放叙利亚运动 (HTS) 领导的叙利亚临时政府未能解决宗派暴力事件。叙利亚阿拉维派伊斯兰论坛于 1 月 3 日发表声明，表示支持叙利亚临时政府，但认为临时政府虽然表示尊重所有叙利亚人，但迄今为止未能用行动支持其言论。[1] 该组织列举了霍姆斯、哈马、拉塔基亚、塔尔图斯、大马士革和德拉发生的宗派袭击和杀戮事件。自 12 月 28 日起，解放叙利亚运动领导的安全部队一直在这些地区针对前政权成员开展清除行动。[2] 叙利亚阿拉维派伊斯兰论坛否认了临时政府关于暴力行为由个人实施的说法，并认为这种暴力行为的普遍性表明暴力是一场有计划的报复活动。[3]该组织补充说，政府必须追究肇事者的责任，保护所有叙利亚人，无论肇事者是否忠于 HTS 领导的临时政府，还是违反命令采取个人行动。
2022 年通用注册文件 | Imerys
* 2021 年和 2022 年的业绩已重述，以反映持续经营业务的业绩，不包括高温解决方案业务领域 (HTS)，该业务领域的预期处置于 2022 年 7 月 28 日宣布。根据 IFRS 5，HTS 被视为终止经营业务，并在“终止经营活动的净收入”下报告（其收入、支出和税前利润未在合并损益表中列示）。服务于纸质市场的资产（其预期处置于 2022 年 9 月 9 日宣布）被视为持有待售的非流动资产，因此包括在合并损益表中（持续经营）。 (1) 董事会提出并提交股东大会批准的提案。 (2) 包括所有没有损失时间的事故，只要有医护人员参与治疗，即使只是为了急救。 (3) 高级经理的定义在 2020 年进行了更新，以排除执行委员会成员。执行委员会中女性的比例作为一项单独指标报告于《通用登记文件》第 3 章（4）范围 1 和 2 – 温室气体排放量以二氧化碳当量吨数表示。
导体长度对电阻型超导故障电流限制器应用
摘要 - 使用2次生成高温超导体（2G HTS）磁带的电阻型超导故障电流限制器（R-SFCL）的设计。一方面，当淬火发生在整个导体上（即限制机制）时，它应该承受最高的电场以降低其长度并使其具有成本效益。另一方面，它还必须应对热点制度。临界电流范围内的故障电流可以导致沿导体长度的局部耗散，从而在显示最低值值的部分上。来自低正常区域传播速度的2G HTS磁带的电流几乎没有限制会导致这些区域的温度升高，从而极大地威胁了它们的完整性。总而言之，导体体系结构适应了高电场，并获得了热点制度中最高温度的无损值。但是，导致这种最后提及的制度的𝑰𝑰变化取决于沿胶带的位置。本文旨在鉴定可变导体长度对𝑰𝑰变化的影响，并因此对热点制度的影响。我们首先研究长度对𝑰𝑰变化的影响。当导体长度增加时，最小临界电流往往会减小。这种行为可以通过Weibull分布来建模，假设最小临界电流与无限导体长度不同。为了评估对热点制度的这种影响，我们使用2G HTS导体的确定性1D建模来开发一种概率方法，该模型沿其长度考虑了𝑰𝑰𝑰𝒄不均匀性，以模拟R-SFCL行为。看来，导体越长，热点状态中的最高温度就越高。此外，两个相对长度相对长度的测量值在热点状态下呈现不同的最高温度的事实导致了一种方法，可以设计出所需长度的大规模制造导体，可稳健，以在任何𝑰𝒄的变化中生存在热点方案中。