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T 滤泡辅助细胞
摘要 利用免疫检查点抑制剂 (ICI) 的癌症免疫疗法彻底改变了多种癌症类型的治疗方法。由于这些治疗的潜在机制在于干扰通常会削弱强效抗肿瘤免疫力的抑制信号，例如细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4 (CTLA-4) 和程序性细胞死亡蛋白 1 (PD- 1)：程序性死亡配体 1/2 (PD-L1/2) 通路，因此这也可能促进对无关抗原特异性的过度适应性免疫反应也就不足为奇了。临床上越来越多地观察到的基于 ICI 的癌症免疫疗法的副作用之一是免疫相关不良事件 (irAE)，包括各种类型的自身免疫。然而，确切的病因尚不完全清楚。T 滤泡辅助 (Tfh) 细胞为 B 细胞提供强效抗体反应的重要帮助，它们在肿瘤组织中的存在通常与几种实体肿瘤实体的更好结果相关。重要的是，这些 CD4 + T 细胞表达非常大量的 PD-1 和其他共刺激和抑制受体。在这里，我们提出了一个假设，即针对 CTLA-4 或 PD-1 及其配体 PD-L1 会对接受这些 ICI 的患者的 Tfh 细胞功能产生重大影响，从而提供了 ICI 治疗与继发性自身免疫发展之间的联系。
辅助功能与哑铃 -
摘要：共价闭合的哑铃形DNA递送载体，包括双端的双链基因和两端的单链发夹环，代表了一种安全，稳定且有效的替代病毒和其他基于非病毒DNA的矢量系统。与质粒和DNA微圆相反，哑铃可以通过辅助函数通过环与靶向递送或成像结合。在这里，我们研究了三年期N-乙酰乳糖苷（GALNAC3）或CD137/4-1BB结合适体（APTCD137-2）的同二聚体的非共价连接，以通过与诸如寡核的元素交付或耐心的近似元素送达或纳入的dumbbell vector vector循环。将哑铃环的大小从4个核苷酸扩大到71个核苷酸并不会损害基因表达。GalNAC3和APTCD137-2残基通过互补寡核苷酸成功地连接到扩展的哑铃环上。DNA和RNA寡核苷酸基基核苷酸 - GALNAC3共轭物被肝母细胞瘤衍生的人体组织培养细胞（HEPG2）从细胞培养基中吸收，具有可比的效率。RNA寡核苷酸连接的共轭物触发了稍高的基因表达水平，这可能是由于RNASEH介导的接头裂解，GALNAC3残基中的哑铃释放，以及更多的未偶联哑铃DNA的核靶标。在体外确认了RNASEH触发的RNA接头裂解。最后，我们以表达肝癌细胞特异性RNA反式解放的自杀RNA和GalNAC3残基的哑铃载体。哑铃与两个GalNAC3残基共轭时，当添加到细胞培养基中时，触发了显着水平的细胞死亡。哑铃矢量偶联物可以探索靶向递送和基因治疗应用。
T辅助细胞分化和... 的分子机制T辅助细胞分化和...
病原体可以感染许多不同的组织和细胞室，这些病原体的生命周期可能会有很大的变化。为了克服这一点，宿主免疫系统已经制定了病原体特异性策略。例如，TH细胞（效应CD4 T细胞）针对许多不同的病原体协调免疫反应（1-4）。幼稚的CD4 T细胞通过血液和淋巴系统循环，通过与淋巴组织中树突状细胞（DC）呈现的抗原结合来收集有关病原体的信息。dcs在将这些病原体特异性抗原呈现给幼稚的CD4 T细胞时，还会分泌细胞因子，从而触发分化途径（1-4）。活化的CD4 T细胞增殖并分化为不同的免疫细胞亚群，这些亚群确定了免疫反应的类型（1-4）。在大约30年前，在细胞分化和功能领域的研究开始了，但仍在进行中。在这篇评论中，我将总结控制细胞分化的基本原理（图1）。该领域的其他主题，包括微生物群和可塑性/异质性，将在本期其他文章中涵盖。
开放竞争维护者助手 - MTA
外国教育情况说明书（仅当您需要外国教育的学分才能参加本次考试时才需要）：如果您在美国境外接受教育，则必须对您的外国教育进行评估，以确定其与在美国获得的教育是否等同。外国教育情况说明书列出了获准进行此评估的服务机构以及如何提交此评估的说明，该说明书将在申请期间附在本考试通知中。当您联系评估服务机构时，请要求对您的外国教育进行“逐份文件”（一般）评估。您的外国教育评估必须由完成评估的服务机构直接提交给纽约市交通局的考试部门。直接从申请人处收到的外国教育评估将不被接受。您也可以访问 http://web.mta.info/nyct/hr/forms_instructions.htm 以访问我们网站上的外国教育情况说明书。
辅助 NLR 靶向细胞器膜来触发免疫
在植物中，NLR（核苷酸结合域和富含亮氨酸重复序列）蛋白通过形成聚集在质膜上的抗性小体来执行先天免疫。然而，NLR 抗性小体靶向其他细胞膜的程度尚不清楚。在这里，我们表明辅助 NLR NRG1 与多个细胞器膜结合以触发先天免疫。与其他辅助 NLR 相比，NRG1 和密切相关的 RPW8 样 NLR（CC R -NLR）具有延长的 N 端和独特的序列特征，使它们能够组装成比典型的卷曲螺旋 NLR（CC-NLR）抗性小体更长的结构。活化的 NRG1 通过其 N 端 RPW8 样结构域与单膜和双膜细胞器结合。我们的研究结果表明，植物 NLR 抗性小体在各种细胞膜位点聚集以激活免疫。
pplus aav助手提高产量和质量海报
利用RAAV作为治疗转基因交付的病毒载体仍需要提高产量和特异性，以提高较低的矢量剂量，从而提高制造成本，并提高患者的安全性。为此，我们的研究重点是开发新型技术，以确保使用瞬态转染的高产RAAV颗粒制造，并增强RAAV矢量的特征，这些功能对包装材料的整体规模和交付的特异性作用。在这里，我们介绍了设计新的辅助质粒（Phelpers）的最先进方法，目的是提高从悬浮培养物获得的病毒粒子的感染率（TU/mL）和质量（完全|空比）。我们借此机会利用了我们的专有DNA组装方法技术，以探索在合成质粒中模块化组装的多种遗传特征的协同作用。比较几种版本的合理设计的Phelpers的生物学活性，这使我们确定了在每个经过测试的生物生产条件下都能超过现有的辅助质粒的最佳构型。我们在DNA质粒设计和组装方面的专业知识以及RAAV生产的可扩展转染解决方案使我们有可能提高基因治疗产品的生产率和特异性。
SGLT2抑制剂减弱内皮到间充质转变和心脏成纤维细胞激活
摘要：核苷酸结合结构域和富含亮氨酸的重复（NLR）蛋白可以参与25种复杂的相互作用，以检测病原体并通过下游辅助助手NLR执行强大的免疫反应。然而，上游传感器NLR激活辅助NLR的生化机制仍然鲜为人知。在这里，我们表明，盘绕的螺旋辅助辅助辅助NLR NRC2在体内积聚，作为一种同型二聚体，其在其上游病毒抗病蛋白RX激活后将其转化为高级低聚物。NRC2在其静止30个状态下的冷冻EM结构揭示了介导同二聚体形成的分子间相互作用。这些二聚化接口在寄生虫NRC蛋白之间有所不同，以使关键网络节点隔离并实现冗余免疫途径。我们的结果扩大了NLR激活指向从同二聚体到高阶寡聚抗性体的过渡的分子机制。
小麦串联激酶传感器激活NLR助手以触发免疫力
1植物科学计划，生物与环境科学与工程部（BESE），阿卜杜拉科学技术大学（KAST）国王；沙特阿拉伯的塔瓦尔。2 Csiro农业和食物；堪培拉，澳大利亚澳大利亚首都地区。3福建泰旺作物害虫的生态控制国家主要实验室，遗传学教育部的主要实验室，繁殖和多种作物的多种利用，植物免疫中心，福建农业和林业大学；中国富州。4 Bioscience计划，Smart Health Initiative，Bese，Kaust；沙特阿拉伯的塔瓦尔。5明尼苏达大学植物病理学系；美国明尼苏达州圣保罗。 6植物科学系，自由州大学；布隆方丹，南非。 *相应的作者。 电子邮件：peter.dodds@csiro.au，brande.wulff@kaust.edu.sa†这些作者为这项工作做出了同样的贡献。 摘要：大多数植物抗性基因编码膜锚定的受体样蛋白或细胞内核苷酸结合和富含亮氨酸的重复（NLR）受体。 在小麦和大麦中，串联激酶（TKS）已成为新的抗药性决定因素。 了解小麦茎锈蚀蛋白SR62 TK的作案手法，我们鉴定了两个遗传相互作用者 - SR62 TK功能所需的宿主基因和相应的真菌AVRSR62效应子。 我们发现SR62基因座是由编码SR62 TK和NLR（SR62 NLR）的挖掘模块组成的。 AVRSR62与SR62 TK的N末端激酶结合。5明尼苏达大学植物病理学系；美国明尼苏达州圣保罗。6植物科学系，自由州大学；布隆方丹，南非。 *相应的作者。 电子邮件：peter.dodds@csiro.au，brande.wulff@kaust.edu.sa†这些作者为这项工作做出了同样的贡献。 摘要：大多数植物抗性基因编码膜锚定的受体样蛋白或细胞内核苷酸结合和富含亮氨酸的重复（NLR）受体。 在小麦和大麦中，串联激酶（TKS）已成为新的抗药性决定因素。 了解小麦茎锈蚀蛋白SR62 TK的作案手法，我们鉴定了两个遗传相互作用者 - SR62 TK功能所需的宿主基因和相应的真菌AVRSR62效应子。 我们发现SR62基因座是由编码SR62 TK和NLR（SR62 NLR）的挖掘模块组成的。 AVRSR62与SR62 TK的N末端激酶结合。6植物科学系，自由州大学；布隆方丹，南非。*相应的作者。电子邮件：peter.dodds@csiro.au，brande.wulff@kaust.edu.sa†这些作者为这项工作做出了同样的贡献。摘要：大多数植物抗性基因编码膜锚定的受体样蛋白或细胞内核苷酸结合和富含亮氨酸的重复（NLR）受体。在小麦和大麦中，串联激酶（TKS）已成为新的抗药性决定因素。了解小麦茎锈蚀蛋白SR62 TK的作案手法，我们鉴定了两个遗传相互作用者 - SR62 TK功能所需的宿主基因和相应的真菌AVRSR62效应子。我们发现SR62基因座是由编码SR62 TK和NLR（SR62 NLR）的挖掘模块组成的。AVRSR62与SR62 TK的N末端激酶结合。这种触发了C末端激酶的位移，允许其募集SR62 NLR以激活免疫反应。了解这种两分量抗性复合物的机制将有助于工程和繁殖，以实现耐用性。
小家庭，重大影响：RNL助手NLR及其在植物先天免疫中的重要性
通量，活性氧的产生和有丝分裂原激活的蛋白激酶激活[1]。最近的研究表明，2受体系统的相互依赖性和相互增强[2，3]。基于其N末端结构域及其系统发育，NLR在盘绕型圈（CC）结构域，Toll-like/interleukin-1受体耐药性（TIR）结构域中被构成，对白粉病（CC R）的耐药性（CC R）域的耐药性包含NLR，含有NLR，含有AS CNLS，TONLS，the and cnls for and thls for and for and thls from thls＆tnls for and。在拟南芥中（以下称为Arabidopsis），多个PRR和效应子传感NLR（某些CNL和所有测试的TNL）需要存在RNL，也称为Helper NLR，以激活全部免疫力[5，6]。rnls形成一个由2个亚家族组成的小而进化保守的进化枝，活化的抗耐药性1（ADR1）和N需求基因1（NRG1）家族，它们在血管植物的发散之前已有分离[4]。拟南芥基因组径流3 ADR1和2 NRG1全长基因需要完全免疫[7-9]。尽管RNL仅代表大多数被子植物中NLR基因库的一小部分[4，10]，但对于植物而言，它们至关重要。在这里，我们重点介绍了RNL在免疫过程中的功能以及讨论RNL激活机制的最新发现。