抽象背景和瞄准迷走神经神经上迷走神经元介导的内脏器官脑轴是维持各种生理功能至关重要的。在这项研究中,我们研究了肥胖条件下小鼠的能量平衡,肝脂肪变性和焦虑行为的影响。我们对神经肝脏的迷走神经元进行了单核RNA测序。基于我们的snRNA-seq结果,我们使用了Avil Creert2菌株来识别神经化肝脏的迷走神经感觉神经元。导致一小部分支配肝脏的多峰值感觉神经元位于左和右神经节中,集中于soltraius,区域postrema和Vagus的背运动核的核,并在肝脏周围的周围区域。雄性和雌性对照小鼠在高脂饮食喂养过程中发展了饮食诱导的肥胖症(DIO)。删除肝脏预测的Advillin阳性迷走性感觉神经元可阻止雄性和雌性小鼠的DIO,并且这些结果与能量消耗增加有关。尽管在肝脏预测的迷走性感觉神经元破坏后,雄性和女性表现出改善的葡萄糖稳态,但只有雄性小鼠才显示出胰岛素敏感性提高。失去肝脏的迷走性感觉神经元限制了喂养脂肪源性饮食的雄性和雌性小鼠肝脂肪变性的进展。最后,与对照小鼠相比,缺乏肝脏迷走性感觉神经元的小鼠表现出焦虑样的行为。结论肝脑轴有助于调节能量平衡,葡萄糖耐受性,肝脂肪变性和焦虑行为,具体取决于健康和迷恋条件下的营养状况。关键字:焦虑,神经回路,感觉,迷走液,脂肪肝
慢性HF和肝之间的关系明确定义。6,7术语心脏肝综合征(CHS)描述了由于另一种病理而导致的肝脏或心脏损伤。肝脏具有双血液供应,并获得了大约25%的心输出量。8因此,肝脏更容易降低心输出量和肝动脉流。肝脏中的拥塞通常是由于右侧心脏增加而导致的慢性HF发生,因此发生肝静脉压力。9先前的研究表明,慢性HF主要以胆汁淤积的酶模式为特征,而在急性HF中则主要观察到升高的转氨酶。连续的充血应力会导致血清γ-谷氨酸转移酶(GGT),碱性磷酸酶(ALP)和总胆红素(TB)水平升高
肝脏是一种独特的固体器官,具有再生能力,是对治疗威胁生命的肝脏疾病进行部分肝切除术(PHX)结果的重要因素(1-3)。多个肝内和肝外信号通路协同调节肝脏再生以恢复典型的肝功能,从而促进了最大的预期寿命(2,4)。在肝外因子中,肠道代谢产物是影响肝脏再生调节的关键信号分子(5,6)。有趣的是,由于疾病或治疗策略引起的肠道菌群营养不良会对肝脏再生产生负面影响并延迟恢复(7-9)。在这项实证研究中,Yin等。 报告了一种微生物代谢产物乙酸盐在肝脏再生中的重要作用;具体而言,发现乙酸可以增加由FASN和SCD1基因调节的脂质合成途径的活性,这些途径有助于产生较高数量的膜磷脂并在PHX后增强肝脏再生。在这项实证研究中,Yin等。报告了一种微生物代谢产物乙酸盐在肝脏再生中的重要作用;具体而言,发现乙酸可以增加由FASN和SCD1基因调节的脂质合成途径的活性,这些途径有助于产生较高数量的膜磷脂并在PHX后增强肝脏再生。
肝纤维化加剧了进行性代谢功能障碍相关的脂肪性肝炎(MASH)的死亡率和并发症。在MASH背景下,腺苷2A受体(A2AAR)在肝纤维化中的作用仍然不确定。这项研究旨在阐明A2AAR信号通路的参与以及一种新型有效A2AAR拮抗剂在治疗添加氯氨基酸定义的氯氨基酸性的土豆丝诱导的小鼠中的肝纤维化方面的功效(CDAHFD)。增加了纤维化标记,而已知的A2AAR拮抗剂ZM241385降低了这些标记。一种新型的A2AAR拮抗剂RAD11不仅减弱了纤维化的进展,而且与ZM241385相比,在具有MASH,活化的原发性肝细胞和LX-2细胞的小鼠中,对A2AAR信号通路的抑制更大。rad11通过靶向活化的HSC和肝细胞表现出双重抗纤维化机制。在MASH条件下,其优于ZM241385的优质抗纤维化功效源于其抑制A2AAR介导的信号传导的能力,抑制HSC激活,减少肝细胞中的肝脂肪生成,并减轻脂质积累诱导的氧化应激胁迫介导的肝脏介导的肝损伤。这项研究阐明了A2AAR信号传导与肝纤维化之间的关系,将RAD11作为一种有效的治疗剂,用于管理MASH和肝纤维化。
线粒体都存在于除成熟的红细胞外的所有哺乳动物细胞中。线粒体由几种用于葡萄糖,脂肪酸,氨基酸和生物能途径的代谢途径,用于ATP合成,膜电位和活性氧的产生。在肝脏中,肝线粒体在肝脂肪变性中起关键作用,因为线粒体代谢产生乙酰辅酶A乙酰辅酶A,这是合成脂质和胆固醇的基础。线粒体内膜不可渗透代谢物,还原等效物以及磷酸盐和硫酸盐等小分子。因此,线粒体穿梭和载体起着这些代谢产物和分子在整个膜上的流入和外排的途径。这些班车和线粒体酶的信号调节在协调线粒体代谢以适应肝脏代谢应激中代谢途径的胞质部分方面起着关键作用。有趣的是,线粒体蛋白SH3结合蛋白5(SAB/ SH3BP5)和C-JUN N末端激酶(JNK)的相互作用在JNK持续激活JNK和磷酸化 - JNK(P-JNK)介导的Lipogenitication的激活途径中的持续激活中是关键作用。SAB的敲除或敲除可以防止或逆转肝脏脂肪变性,炎症和纤维化,以及改善的代谢不耐受和能量消耗。此外,阻塞SAB肽可防止棕榈酸诱导的P-JNK与SAB的相互作用并抑制线粒体生物能力,这意味着P-JNK对线粒体代谢的影响。本综述的重点是在代谢胁迫条件下线粒体代谢产物的流动以及线粒体和线粒体应激信号在肝脂肪变性中的贡献。
目的:基于肝脂质定量的衰减系数(AC),肝纤维化阶段对定量超声的影响是有争议的。这项研究的目的是确定如何根据超声引导的衰减参数根据肝脂肪变性的等级(使用磁共振成像(MRI)质子密度脂肪分数(MRI衍生的PDFF),根据超声引导的衰减参数(MRI),如何根据超声引导的衰减参数(MRI-PDFF)影响AC。方法:在2020年2月至2021年4月之间,有982例慢性肝病患者接受了AC和MRI衍生的PDFF测量以及MR弹性摄影。多重回归用于研究AC是否受肝僵硬程度的影响。结果:AC随着344例没有肝脂肪变性的患者的进展,AC随着肝僵硬的发展而增加(P = 0.009)。在多变量分析中,在没有肝脂肪变性的患者中,AC与皮肤胶囊距离(p <0.001),MR弹性学值(P = 0.037)和MRI衍生PDFF(P <0.001)呈正相关。在982例患者中有52名(5%)中,AC和MRI-sured PDFF之间的相关性落在回归线斜率的95%置信区间之外。MRI衍生PDFF的患者低于其AC(n = 36)的纤维化4分数,白蛋白 - 二氟脂蛋白评分和MR弹性摄影值高于MRI衍生PDFF的患者大于其AC的患者(n = 16; P = 0.018,p = 0.018,p = 0.001,p = 0.001,p = 0.011)。结论:AC仅在没有肝脂肪变性的患者中受肝纤维化(MR弹性学值≥6.7kPa)的影响(MRI衍生PDFF <5.2%)。在患有晚期肝纤维化患者中应谨慎解释这些值。
抽象的客观细胞毒性剂是治疗肝内胆管癌(ICCA)的治疗的基石,尽管有异质益处。我们假设诊断活检的预处理分子谱可以预测患者从化学疗法中受益,并定义先天化学耐药性的分子碱基。设计,我们确定了具有可比基线特征的晚期ICCA患者的队列,这些患者在化学疗法方面具有极端异常值(RP Progressors,RP中的生存<6 m;长期存活者中的生存> 23 m,LS)。诊断活检的特征是数字病理学,然后经过散装和地理空间占地组织区域的全转录组分析。使用靶向数字空间分析(GEOMX)进行肿瘤浸润的髓样细胞的空间转录组学。 在切除的癌症中评估了转录组特征。 签名也使用体外细胞系,体内小鼠模型和单细胞RNA测序数据表征。 结果预处理转录组曲线分化的患者将成为RPS或LSS化学疗法的患者。 从生物学上讲,该签名源自肿瘤乳突动力学的改变,暗示肿瘤诱导的免疫耐受性,对化学疗法的反应不佳。 RPLS转录组签名与ICCA中的临床结局的关联以及肝外肝外CCA和结直肠癌的肝转移中的临床结局的关联,但在匹配的原发性肠肿瘤中没有。使用靶向数字空间分析(GEOMX)进行肿瘤浸润的髓样细胞的空间转录组学。在切除的癌症中评估了转录组特征。签名也使用体外细胞系,体内小鼠模型和单细胞RNA测序数据表征。结果预处理转录组曲线分化的患者将成为RPS或LSS化学疗法的患者。从生物学上讲,该签名源自肿瘤乳突动力学的改变,暗示肿瘤诱导的免疫耐受性,对化学疗法的反应不佳。RPLS转录组签名与ICCA中的临床结局的关联以及肝外肝外CCA和结直肠癌的肝转移中的临床结局的关联,但在匹配的原发性肠肿瘤中没有。结论RPLS签名可能是ICCA化学疗法结果的新型指标。有必要进一步开发和验证该转录组签名,以在这些情况下制定精确的化学疗法策略。引言肝内胆管癌(ICCA)是由
背景和目的:建议进行神经心理学和心理物理测试,以评估明显的肝病(OHE)的风险,但其准确性是有限的。高莫纳米亚人在OHE的发病机理中是中心的,但其预测效用尚不清楚。在这项研究中,我们旨在确定神经心理学或心理物理测试和氨的作用,并开发一种模型(Ammon-Ohe),以分层持续患有肝硬化的门诊患者的OHE发育风险。方法:这项观察性的前瞻性研究包括426个门诊病人,没有三个肝单元的先前OHE,其中位数为2。5年。心理测量肝病评分(PHES)<-4或临界频率(CFF)<39被认为是异常的。氨将其标准化为正常(AMM-ULN)的上限。多变量脆弱的竞争风险和随机生存的森林分析,以预测未来的OHE并开发Ammon-Ohe模型。使用来自两个独立单位的267和381例患者进行外部验证。结果:根据PHES或CFF和Ammonia在到达时间(log-Rank p <0.001)中存在显着差异,在PHES异常PLUS PLUS PLUS GULL AMM-ULN的患者中,风险最高(危险比4.4; 95%CI 2.4-8.1; p <0.001; p <0.001;与正常的PHES和AMM--uln和AMM--uln相比)。在多变量分析中,AMM-ULN而不是PHE或CFF是OHE发展的独立预测指标(危险比1.4; 95%CI 1.1-1.9; p = 0.015)。Ammon-Ohe模型(性别,糖尿病,白蛋白,肌酐和AMM-ULN)的C-指数为0.844,在两个外部验证队列中预测OHE的第一集,为0.728。结论:在这项研究中,我们开发了和验证了Ammon-Ohe模型,其中包括易于使用的临床和生化变量,可用于鉴定门诊患者,该门诊患者具有开发第一集的最高风险。
脂质纳米颗粒 (LNP) 已成为一种可行的、经过临床验证的 mRNA 治疗剂递送平台。LNP 已被用作 mRNA 递送系统,用于疫苗、基因治疗和癌症免疫治疗等应用。然而,LNP 通常由可电离脂质、胆固醇、辅助脂质和脂质锚定聚乙二醇组成,通常会转运到肝脏,从而限制了该平台的治疗潜力。已经提出了几种方法来解决这种向性,例如合成后表面改性或添加合成阳离子脂质。方法:在这里,我们提出了一种实现 mRNA 肝外递送的策略,包括在 LNP 合成过程中加入胆汁酸(一种天然存在的胆固醇类似物)。我们通过以不同比例用胆汁酸(胆酸、鹅去氧胆酸、脱氧胆酸或石胆酸)取代胆固醇,合成了一系列含胆汁酸的 C14-4 LNP。结果:含胆汁酸的 LNP(BA-LNP)能够减少体外向肝细胞的输送,并改善向多种其他细胞类型(包括 T 细胞、B 细胞和上皮细胞)的输送。我们随后对腹膜内或静脉注射的选定 LNP 候选物进行了体内筛选,确定了一种具有高度脾脏嗜性的 BA-LNP:CA-100,这是一种含有胆酸且不含胆固醇的四组分 LNP。这些筛选还确定了有望用于其他 mRNA 治疗应用(例如用于胃肠道或免疫细胞输送)的 BA-LNP 候选物。我们进一步发现,在使用不同的可电离脂质 C12-200 的 LNP 配方中用胆酸替代胆固醇也会将 mRNA 输送从肝脏转移到脾脏,这表明这种胆酸替代策略可能具有推广价值。结论:这些结果证明了四组分 BA-LNP 制剂 CA-100 用于肝外 mRNA 递送的潜力,可用于一系列治疗和疫苗应用。
1。Sun H,Saeedi P,Karuranga S等。 IDF糖尿病图集:2021年的全球,地区和国家级糖尿病的患病率估计值和2045年的疾病。 糖尿病临床实践。 2022; 183:109119。 2。 Nathan DM,Davidson MB,Defronzo RA等。 禁食的粘液和葡萄糖耐受性受损:对护理的影响。 糖尿病护理。 2007; 30(3):753-759。 3。 2016年糖尿病的医疗保健标准:修订摘要。 糖尿病护理。 2016; 39(增刊1):S4-S5。 4。国际糖尿病联合会。 IDF糖尿病图集。 第1卷 第六版。 国际糖尿病联合会; 2013。 5。 美国糖尿病协会。 2。 分类和诊断 - 降解。 糖尿病护理。 2017; 40(增刊1):S11-S24。 6。 TabákAG,Herder C,Rathmann W,Brunner EJ,KivimäkiM。Prediabetes:糖尿病发育的高风险状态。 柳叶刀。 2012; 379(9833):2279-2290。 7。 Mohan V,Farooq S,Deepa M,Ravikumar R,Pitchumoni CS。 与不同等级的葡萄糖不耐症和代谢合成剂有关的南印第安人的非酒精性脂肪肝病的。 糖尿病临床实践。 2009; 84(1):84-91。 8。 Marini MA,Succurro E,Castaldo E等。 糖尿病护理。 2012; 35(5):1144-1149。 9。 Capaldo B,Di Bonito P,Iaccarino M等。 糖尿病护理。Sun H,Saeedi P,Karuranga S等。IDF糖尿病图集:2021年的全球,地区和国家级糖尿病的患病率估计值和2045年的疾病。糖尿病临床实践。2022; 183:109119。2。Nathan DM,Davidson MB,Defronzo RA等。 禁食的粘液和葡萄糖耐受性受损:对护理的影响。 糖尿病护理。 2007; 30(3):753-759。 3。 2016年糖尿病的医疗保健标准:修订摘要。 糖尿病护理。 2016; 39(增刊1):S4-S5。 4。国际糖尿病联合会。 IDF糖尿病图集。 第1卷 第六版。 国际糖尿病联合会; 2013。 5。 美国糖尿病协会。 2。 分类和诊断 - 降解。 糖尿病护理。 2017; 40(增刊1):S11-S24。 6。 TabákAG,Herder C,Rathmann W,Brunner EJ,KivimäkiM。Prediabetes:糖尿病发育的高风险状态。 柳叶刀。 2012; 379(9833):2279-2290。 7。 Mohan V,Farooq S,Deepa M,Ravikumar R,Pitchumoni CS。 与不同等级的葡萄糖不耐症和代谢合成剂有关的南印第安人的非酒精性脂肪肝病的。 糖尿病临床实践。 2009; 84(1):84-91。 8。 Marini MA,Succurro E,Castaldo E等。 糖尿病护理。 2012; 35(5):1144-1149。 9。 Capaldo B,Di Bonito P,Iaccarino M等。 糖尿病护理。Nathan DM,Davidson MB,Defronzo RA等。禁食的粘液和葡萄糖耐受性受损:对护理的影响。糖尿病护理。2007; 30(3):753-759。 3。 2016年糖尿病的医疗保健标准:修订摘要。 糖尿病护理。 2016; 39(增刊1):S4-S5。 4。国际糖尿病联合会。 IDF糖尿病图集。 第1卷 第六版。 国际糖尿病联合会; 2013。 5。 美国糖尿病协会。 2。 分类和诊断 - 降解。 糖尿病护理。 2017; 40(增刊1):S11-S24。 6。 TabákAG,Herder C,Rathmann W,Brunner EJ,KivimäkiM。Prediabetes:糖尿病发育的高风险状态。 柳叶刀。 2012; 379(9833):2279-2290。 7。 Mohan V,Farooq S,Deepa M,Ravikumar R,Pitchumoni CS。 与不同等级的葡萄糖不耐症和代谢合成剂有关的南印第安人的非酒精性脂肪肝病的。 糖尿病临床实践。 2009; 84(1):84-91。 8。 Marini MA,Succurro E,Castaldo E等。 糖尿病护理。 2012; 35(5):1144-1149。 9。 Capaldo B,Di Bonito P,Iaccarino M等。 糖尿病护理。2007; 30(3):753-759。3。2016年糖尿病的医疗保健标准:修订摘要。糖尿病护理。2016; 39(增刊1):S4-S5。 4。国际糖尿病联合会。 IDF糖尿病图集。 第1卷 第六版。 国际糖尿病联合会; 2013。 5。 美国糖尿病协会。 2。 分类和诊断 - 降解。 糖尿病护理。 2017; 40(增刊1):S11-S24。 6。 TabákAG,Herder C,Rathmann W,Brunner EJ,KivimäkiM。Prediabetes:糖尿病发育的高风险状态。 柳叶刀。 2012; 379(9833):2279-2290。 7。 Mohan V,Farooq S,Deepa M,Ravikumar R,Pitchumoni CS。 与不同等级的葡萄糖不耐症和代谢合成剂有关的南印第安人的非酒精性脂肪肝病的。 糖尿病临床实践。 2009; 84(1):84-91。 8。 Marini MA,Succurro E,Castaldo E等。 糖尿病护理。 2012; 35(5):1144-1149。 9。 Capaldo B,Di Bonito P,Iaccarino M等。 糖尿病护理。2016; 39(增刊1):S4-S5。4。国际糖尿病联合会。IDF糖尿病图集。 第1卷 第六版。 国际糖尿病联合会; 2013。 5。 美国糖尿病协会。 2。 分类和诊断 - 降解。 糖尿病护理。 2017; 40(增刊1):S11-S24。 6。 TabákAG,Herder C,Rathmann W,Brunner EJ,KivimäkiM。Prediabetes:糖尿病发育的高风险状态。 柳叶刀。 2012; 379(9833):2279-2290。 7。 Mohan V,Farooq S,Deepa M,Ravikumar R,Pitchumoni CS。 与不同等级的葡萄糖不耐症和代谢合成剂有关的南印第安人的非酒精性脂肪肝病的。 糖尿病临床实践。 2009; 84(1):84-91。 8。 Marini MA,Succurro E,Castaldo E等。 糖尿病护理。 2012; 35(5):1144-1149。 9。 Capaldo B,Di Bonito P,Iaccarino M等。 糖尿病护理。IDF糖尿病图集。第1卷第六版。 国际糖尿病联合会; 2013。 5。 美国糖尿病协会。 2。 分类和诊断 - 降解。 糖尿病护理。 2017; 40(增刊1):S11-S24。 6。 TabákAG,Herder C,Rathmann W,Brunner EJ,KivimäkiM。Prediabetes:糖尿病发育的高风险状态。 柳叶刀。 2012; 379(9833):2279-2290。 7。 Mohan V,Farooq S,Deepa M,Ravikumar R,Pitchumoni CS。 与不同等级的葡萄糖不耐症和代谢合成剂有关的南印第安人的非酒精性脂肪肝病的。 糖尿病临床实践。 2009; 84(1):84-91。 8。 Marini MA,Succurro E,Castaldo E等。 糖尿病护理。 2012; 35(5):1144-1149。 9。 Capaldo B,Di Bonito P,Iaccarino M等。 糖尿病护理。第六版。国际糖尿病联合会; 2013。5。美国糖尿病协会。2。分类和诊断 - 降解。糖尿病护理。2017; 40(增刊1):S11-S24。 6。 TabákAG,Herder C,Rathmann W,Brunner EJ,KivimäkiM。Prediabetes:糖尿病发育的高风险状态。 柳叶刀。 2012; 379(9833):2279-2290。 7。 Mohan V,Farooq S,Deepa M,Ravikumar R,Pitchumoni CS。 与不同等级的葡萄糖不耐症和代谢合成剂有关的南印第安人的非酒精性脂肪肝病的。 糖尿病临床实践。 2009; 84(1):84-91。 8。 Marini MA,Succurro E,Castaldo E等。 糖尿病护理。 2012; 35(5):1144-1149。 9。 Capaldo B,Di Bonito P,Iaccarino M等。 糖尿病护理。2017; 40(增刊1):S11-S24。6。TabákAG,Herder C,Rathmann W,Brunner EJ,KivimäkiM。Prediabetes:糖尿病发育的高风险状态。 柳叶刀。 2012; 379(9833):2279-2290。 7。 Mohan V,Farooq S,Deepa M,Ravikumar R,Pitchumoni CS。 与不同等级的葡萄糖不耐症和代谢合成剂有关的南印第安人的非酒精性脂肪肝病的。 糖尿病临床实践。 2009; 84(1):84-91。 8。 Marini MA,Succurro E,Castaldo E等。 糖尿病护理。 2012; 35(5):1144-1149。 9。 Capaldo B,Di Bonito P,Iaccarino M等。 糖尿病护理。TabákAG,Herder C,Rathmann W,Brunner EJ,KivimäkiM。Prediabetes:糖尿病发育的高风险状态。柳叶刀。2012; 379(9833):2279-2290。7。Mohan V,Farooq S,Deepa M,Ravikumar R,Pitchumoni CS。。糖尿病临床实践。2009; 84(1):84-91。 8。 Marini MA,Succurro E,Castaldo E等。 糖尿病护理。 2012; 35(5):1144-1149。 9。 Capaldo B,Di Bonito P,Iaccarino M等。 糖尿病护理。2009; 84(1):84-91。8。Marini MA,Succurro E,Castaldo E等。糖尿病护理。2012; 35(5):1144-1149。 9。 Capaldo B,Di Bonito P,Iaccarino M等。 糖尿病护理。2012; 35(5):1144-1149。9。Capaldo B,Di Bonito P,Iaccarino M等。糖尿病护理。通过空腹葡萄糖,挑战后葡萄糖和血红蛋白A1c criia鉴定的糖尿病患者的心脏代谢风险谱和颈动脉粥样硬化。心血管表征在异常葡萄糖调节水平升高的受试者中:强大的心脏研究。2013; 36(4):992-997。 10。 Ahuja V,Aronen P,Pramodkumar TA等。 在诊断成人2型降解的口服葡萄糖耐受性测试期间1小时血浆葡萄糖的准确性:荟萃分析。 糖尿病护理。 2021; 44:1062-1069。2013; 36(4):992-997。10。Ahuja V,Aronen P,Pramodkumar TA等。在诊断成人2型降解的口服葡萄糖耐受性测试期间1小时血浆葡萄糖的准确性:荟萃分析。糖尿病护理。2021; 44:1062-1069。