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原创研究筛选氧化还原库鉴定出治疗肝内胆管癌的抗肿瘤药物Hinokitol
目的：肝内胆管癌（ICC）是一种恶性程度高、异质性强、预后差的癌症，目前除手术切除外没有最佳治疗方法，切除后复发将因多药耐药而导致患者死亡。研究发现，氧化还原信号的改变与肿瘤细胞的生长和耐药性密切相关。因此，本研究旨在从氧化还原库中筛选小分子化合物，寻找抗ICC的药物并探索其下游机制。材料与方法：利用ICC细胞系的肿瘤克隆和球体形成实验以及小鼠ICC类器官增殖实验从氧化还原库中筛选候选药物。采用Western印迹、定量逆转录聚合酶链式反应（qRT-PCR）以及细胞凋亡和细胞周期流式细胞术分析探讨其作用机制。结果：通过抑制肿瘤克隆和肿瘤球形成，以及抑制癌症干细胞（CSC）相关基因的表达，我们发现Hinokitiol是候选药物。此外，Hinokitiol通过下调ERK和P38通路显著抑制ICC细胞增殖。此外，Hinokitiol和Palbociclib联合使用对人ICC细胞和小鼠ICC类器官均有显著的抑制作用。结论：Hinokitiol可能具有开发为ICC临床治疗药物的潜力。
优化肝内胆管癌患者的诊断和生物标志物检测：一种多学科方法
摘要：胆管癌 (CCA) 是一组起源于胆道系统的异质性恶性肿瘤，预后不良。直到最近，治疗方案还仅限于手术切除、肝脏治疗和化疗。通过生物标志物检测识别可操作的基因组变异彻底改变了这些患者的治疗模式。然而，在 CCA 患者中无缝采用精准医疗存在一些挑战，包括缺乏对生物标志物检测重要性的认识、组织采集障碍以及多学科团队 (MDT) 之间的无效协作。为了确定标准实践中的差距并确定最佳实践，加州大学 (UC) 戴维斯分校和加州大学欧文分校的多学科肝胆团队召开了会议；本综述总结了会议讨论的内容，包括用于诊断和生物标志物检测的最佳组织采集方法、学术和社区医疗团队之间的沟通以及有关生物标志物检测的医生教育。
绿色 - 中甲饮食对肝内脂肪的影响
抽象的目标是检查绿色地中海（MED）饮食的有效性，在红色/加工肉中进一步限制，并在非酒精性脂肪肝病（NAFLD）上富含绿色植物和多酚，并由肝内脂肪（IHF）损失反映。直接加入18个月的随机临床试验的设计，我们将294名患有腹部肥胖/血脂异常的参与者分为健康的饮食指南（HDG），MED和绿色测量体重减肥饮食组，全部伴随着体育活动。两个等级MED组都消耗了28克/天核桃（提供+440 mg/天多酚）。绿色团体进一步食用绿茶（3-4杯/天）和Mankai（Wolffia Globosa水生植物菌株； 100 g/天冷冻立方体）绿奶油（+1240 mg/天总多酚提供）。IHF％18个月的变化是通过质子磁共振光谱（MRS）连续定量的。结果参与者（年龄= 51岁；男性88％；体重指数= 31.3 kg/m 2;中位IHF％= 6.6％;平均值= 10.2％； NAFLD的62％）的保留率为89.8％，保留率为89.8％，78％的人有合格的随访MRS。总体而言，NAFLD患病率下降到：54.8％（HDG），47.9％（MED）和31.5％（绿色MED），组之间的p = 0.012。与MED相比，尽管两组中的同一MED组的体重损失相似，但绿色 - 绿色组的损失几乎是IHF％损失（−38.9％），与MED相比（-19.6％； p = 0.035； P = 0.035调整了HDG）和HDG（-12.2％）（-12.2％； p <0.001）。在18个月后，两组与HDG相比的总血浆多酚水平明显更高，在绿林宁和2-5-二羟基苯甲酸的检测中，在绿色中含量更高。试用注册号NCT03020186。更大的IHF％损失与曼凯和核桃摄入量增加，红/加工肉的消耗量减少，血清叶酸和脂肪因子/脂质生物标志物，微生物组组成（β多样性）的变化和特定细菌的变化（p <0.05）。结论绿色地中海饮食的新建议的策略，用绿色植物的蛋白质/多酚作为mankai，绿茶和核桃（Mankai），绿茶和核桃（Green Tea）和核桃（Green Tea）和核桃限制，与其他健康的营养策略相比，红色/加工肉类的限制可以使IHF损失两倍，并减少一半的NAFLD。
褪黑激素诱导 Nrf2-HO-1 重编程和肝核心时钟校正
这是已接受出版的作者手稿，已经过完整的同行评审，但尚未经过文字编辑、排版、分页和校对过程，这可能会导致此版本与记录版本之间存在差异。请引用本文 doi：10.1002/FSB2.21803
肝脏脂肪酸氧化和甘油三酯水解不协调导致肝脏疾病
简介 肝脏中脂质的代谢、储存和流动在饥饿、饮食引起的肥胖、糖尿病和非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 中起着核心作用。肝脏在从头脂肪生成的主要位点和脂质氧化的主要位点之间切换时，脂质代谢的动态范围非常大。脂质合成、吸收、输出和氧化的平衡在代谢综合征的进展和发病机制中起着至关重要的作用，对于脂肪肝和 NASH 的发病率不断上升尤为重要。然而，就脂质代谢的作用而言，控制从正常代谢生理向病理生理转变的机制尚不清楚。从头合成或从饮食中吸收的脂肪酸以甘油三酯 (TG) 的形式储存在脂质滴中，并在能量不足时被动员起来，为线粒体的氧化代谢提供脂肪酸。在大多数情况下，甘油三酸酯水解酶脂肪甘油三酸酯脂肪酶 (Atgl；也称为 Pnpla2、desnutrin) 会调节甘油三酸酯从甘油三酸酯中释放脂肪酸 (1, 2)。Atgl 是甘油三酸酯水解中的第一个速率设定酶 (1–3)，Atgl 或其辅激活剂 Cgi-58 的突变会导致人类中性脂质储存病 (4, 5)。这些疾病以及小鼠中 Atgl 的完全丧失会导致线粒体脂肪酸氧化缺陷。无法调动甘油三酸酯会导致线粒体缺乏脂肪酸并限制氧化代谢。此外，甘油三酸酯水解缺陷已显示表现出显著的转录缺陷 (3, 6–10)。也就是说，脂肪酸从脂质滴中释放是 Ppar α 介导的脂肪酸氧化转录编程调节的重要调节因子。因此，Atgl 对于提供脂肪酸氧化的底物和协调维持脂肪酸氧化所需的转录程序都很重要。脂肪酸在线粒体中被氧化，为肝细胞提供 ATP 和 NADH，以促进糖异生并产生乙酰辅酶 A，即生酮作用的碳底物。这使得肝脏能够缓冲血糖并在食物匮乏期间为高度氧化的组织提供替代燃料（酮体）。脂肪酸氧化在许多生物过程中的重要性从导致人类疾病的该途径中的多个突变中可以看出（11）。长链脂肪酸 β 氧化受活性脂肪酸（酰基辅酶 A）从细胞质到线粒体基质的受控易位控制。这是由连续的酰基转移酶肉碱棕榈酰转移酶 1 和
使用受控衰减参数作为参考
目的：本研究的目的是使用受控的衰减参数（CAP）基于脂肪变性级别作为参考标准，研究用于评估肝脂肪变性的射频（RF）数据分析的定量超声（US）参数的价值。方法：我们通过RF数据采集和CAP测量分析了243名B模式肝脏的参与者。在B模式US图像上，肝脂肪变性在视觉上进行评分（0/1/2/3，无/中度/中/重度），并计算了肝烯元指数（HRI）。测量了肝实质的RF数据分析，组织散射 - 分布成像参数（TSI-P）和组织衰减成像参数（TAI-P）。US参数与基于CAP的脂肪变性等级（S0/1/2/3，无/中等/重度）相关，并使用接收器操作特征（ROC）曲线分析评估其诊断性能。进行了多元线性回归分析，以识别TSI-P和TAI-P的决定因素。结果：在CAP测量值上，参与者分类为具有S0（n = 152），S1（n = 54），S2（n = 14）和S3（n = 23）的参与者。tsi-p和tai-p与脂肪变性级显着相关（ρ= 0.593和ρ= -0.617，两者的p <0.001）。用于预测≥S1，≥S2和S3，TSI-P的ROC曲线（AUC）下的面积为0.827/0.914/0.917； Tai-P，0.844/0.914/0.909;视觉分数为0.659/0.778/0.794；和HRI分别为0.629/0.751/0.759。TSI-P和TAI-P的AUC明显高于视觉评分或HRI≥s1或≥S2（P≤0.003）。结论：从美国RF数据中得出的TSI-P和TAI-P可能有助于检测肝脂肪变性并评估其严重程度。在多变量分析中，基于瞬态弹性摄影级（p = 0.034）和脂肪变性级（p <0.001）是TSI-P的独立决定因素，而脂肪变性级（P <0.001）是TAI-P的独立决定因素。
EEG分形分析反映了中风后的大脑障碍肝内胆管癌的全身疗法
通讯癌症中心地址：Gregory J. Gores，M.D。医学和生理学教授Mayo Clinic 200 First Street SW，Rochester，MN 55905电话：507-284-0686;传真：507-284-0762电子邮件：gores.gregory@mayo.edu财务支持/利益冲突RKK报告咨询费或来自Agios，Astra Zeneca和Bristol-Myers Myers Squibb的咨询或指导委员会角色的咨询费（全部用于机构）；从Genentech/Roche（到个人）的IDMC会员资格咨询费用；以及来自Adaptimmune，Agios，Astra Zeneca，Bayer，Bristol-Myers Squibb，Eli Lilly，Emd Serono，Exelixis，Exelixis，Medimmune，Medimmune，Merck，Novartis，Novartis，Qed和Taiho的研究资金（向机构）。 JB部分由伦敦大学学院医院/伦敦大学学院生物医学中心资助，并且与本手稿无关。 gjg确认梅奥诊所的支持，并且与本手稿没有任何利益冲突。 AXZ作者贡献：所有4位作者都为本手稿的概念概述，撰写和编辑做出了贡献。 简短标题：胆管癌关键词：辅助治疗，检查点抑制剂，FGFR，IDH。 页数：标题字符：54摘要（单词）：总单词计数（包括参考）：参考：92图：1医学和生理学教授Mayo Clinic 200 First Street SW，Rochester，MN 55905电话：507-284-0686;传真：507-284-0762电子邮件：gores.gregory@mayo.edu财务支持/利益冲突RKK报告咨询费或来自Agios，Astra Zeneca和Bristol-Myers Myers Squibb的咨询或指导委员会角色的咨询费（全部用于机构）；从Genentech/Roche（到个人）的IDMC会员资格咨询费用；以及来自Adaptimmune，Agios，Astra Zeneca，Bayer，Bristol-Myers Squibb，Eli Lilly，Emd Serono，Exelixis，Exelixis，Medimmune，Medimmune，Merck，Novartis，Novartis，Qed和Taiho的研究资金（向机构）。JB部分由伦敦大学学院医院/伦敦大学学院生物医学中心资助，并且与本手稿无关。gjg确认梅奥诊所的支持，并且与本手稿没有任何利益冲突。AXZ作者贡献：所有4位作者都为本手稿的概念概述，撰写和编辑做出了贡献。简短标题：胆管癌关键词：辅助治疗，检查点抑制剂，FGFR，IDH。页数：标题字符：54摘要（单词）：总单词计数（包括参考）：参考：92图：1
引用：McGrath KC、Li X、Twigg SM、Heather AK (2020) 载脂蛋白-AI 模拟肽 D-4F 和 L-5F 可减轻 C57BL/6 小鼠的肝脏炎症并增加胰岛素敏感性。PLoS ONE 15(1): e0226931。 https://doi.org/10.1371/ journal.pone.0226931
高密度脂蛋白 (HDL) 的抗炎和抗氧化特性的发现引发了一个问题：HDL 是否可用于治疗疾病中的炎症。胰岛素抵抗主要依赖于肝脏炎症，研究表明，组成性活性肝核因子 κB (NF- κ B)（驱动炎症反应的中枢介质）会导致小鼠模型中的胰岛素抵抗状态 [ 1 ]。我们之前证明，单独（无脂质）或作为含有 PLPC 的重组 HDL（rHDL）的一部分施用载脂蛋白 A-I (apoA-I) 可预防肝脏炎症并改善高脂喂养的 C57Bl/6 小鼠的胰岛素抵抗 [ 2 ]。虽然结果令人鼓舞，但 apoA-I 颗粒的产生很大且耗时。载脂蛋白 A-I (apoA-I) 模拟肽已被开发和设计，其功能类似于全长 apoA-I，但效力更强，药代动力学特征也比全长 apoA-I 更好 [ 3 , 4 ]。这些模拟肽比 rHDL 有许多优势，包括成本相对较低、生产简单，并且能够修改其结构以允许口服给药。ApoA-I 模拟肽的特点是其苯丙氨酸残基附着，苯丙氨酸残基的增加与疏水性的增加及其与磷脂结合的能力相关 [ 4 ]。根据序列中疏水性苯丙氨酸残基的数量，研究最深入的是 4F 和 5F apoA-I 模拟肽。它们具有与 apoA-I 相同的 A 类两亲性螺旋结构 [ 5 ]。D-4F 和 L-5F 的区别在于两亲性螺旋疏水面上存在的苯丙氨酸数量，并且 D-4F 由 D-氨基酸合成，而 L-5F 由 L-氨基酸合成。对于口服给药，与 L-氨基酸相比，D-氨基酸被发现更能抵抗酶促降解。然而，吸收后，D-氨基酸不会降解，这可能导致毒性和其他副作用 [ 6 ]。L-氨基酸在循环中的毒性较小，但它们不能抵抗口服的酶促降解。两者都曾在生物学研究中使用过，据报道具有强大的抗炎和抗氧化作用 [ 7 – 12 ]。我们表明，模拟治疗显着在本研究中，我们直接测试了使用 apoAI 模拟肽 D-4F 和 L-5F 治疗是否可以改善高脂饮食 (HFD) 喂养小鼠的胰岛素敏感性，从而降低肝脏炎症。