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Notch信号在调节神经元中起双重作用
神经祖细胞会产生兴奋性神经元，其次是少突胶质细胞（OLS）和垂体细胞。然而，调节该神经元时间 - 胶质开关的特定机制尚未完全了解。在这项研究中，我们表明，在胚胎发育的后期阶段，需要在背前祖细胞中Notch信号的适当平衡才能产生少突胶质细胞。在两性的小鼠胚胎中使用离体和子宫方法中，我们发现Notch抑制减少了背胸膜中少突胶质细胞的数量。然而，缺口过度活化也阻止了寡构成并保持祖细胞状态。这些结果表明，在促进和抑制寡头生成中，Notch信号传导的双重作用，必须对其进行微调才能在正确的时间和正确的数字中生成少突胶质细胞谱系细胞。在此过程中，我们进一步将其下游的典型档位hes1和hes5确定为负调节剂。crispr（群集定期间隔短的短质体重复）/cas9介导的hes1和hes5的敲低敲低导致促寡胶质细胞因子ASCL1的表达增加，并导致早产性寡构成。相反，将缺口与ASCL1过表达结合起来，可稳健地促进寡头生成，表明与ASCL1合成的Notch机制单独的机制，以指定少突胶质细胞的命运。我们提出了一个模型，其中Notch信号与ASCL1一起工作以指定祖细胞朝向少突胶质细胞谱系，但也通过hES依赖ASCL1的抑制来维持祖细胞状态，从而使少突胶质细胞不太早，从而导致神经元的精确时间促成神经元 - Glia Switch。
Presenilin-1条件敲除小鼠的应用程序处理和突触可塑性
连接的PS1突变总是会导致促进神经系统疾病的研究中心增加，特别是淀粉样蛋白生成物种A 42 Brigham and妇女医院（Duff等，1996; Jarrett等，1993; Scheuner et al。据推测，PS1本身可能具有哈佛医学院 - 分泌酶活性（Wolfe等，1999），这是马萨诸塞州波士顿02115的概念，由PS1直接结合，由pseptidomomi -3 Mind/Brain Mind/Brain Institute Metic Institute Metic -Scretase -Secretase -Secretase -Secretase -Secretase -Secretase -Secretase -Secretase -Secretase -Secretase -Secretors抑制器（Esler等人）（Esler et al li al li an li an li and li。这些发现提出了马里兰州21218 PS1的可能性，可能代表了抗敏感的脑和认知科学系的有吸引力的目标。学习和记忆中心PS1作为马萨诸塞州AD的治疗目标的可行性非常取决于降低PS1功能剑桥，马萨诸塞州02138在成人大脑中的影响。由于PS1 / 5梅奥诊所杰克逊维尔小鼠的围产期致死性，但先前关于佛罗里达州杰克逊维尔的应用程序处理的研究32224 32224 PS1的缺乏依赖于培养的神经元6 Howard Hughes Medical Institute衍生自胚胎PS1 /大脑。除了神经生物学中心和行为中心在应用程序处理中的作用外，我们先前对哥伦比亚大学PS1 /小鼠的研究表明，PS1在大脑发育过程中发挥了纽约10032的多效性效应，包括调节神经发生和缺口信号（Handler et al。，2000; Shen等，1997）。此外，Notch信号被限制在产后前脑。在没有PS1的情况下，神经前代汇总细胞过早地分化为有丝分裂后的神经元，导致祖细胞的早期消耗，我们开发了有条件的presenilin-1（ps1），随后是一个较小的神经元种群（han-oketut小鼠（CKO），在PS1 IS INARTACTIVINID中，Dive and。如小鼠所示，在PS1 /胚胎脑中诱导的PS1 CKO是可行的，并且没有明显的异常。降低了HES5表达并增加了DLL1表达的淀粉样蛋白pre-的羧基末端片段（Handler等，2000）。PS1似乎通过调节CKO小鼠的细胞内皮层的产生，而Notch1的-Amyloid结构域（De Strooper等，1999; Song peptides降低了。Notch Downstream等，1999）的表达在下游效应基因的晚期转录中不受影响，该基因不受影响，该基因不受影响。CKO皮层。尽管基础突触传播，但由于PS1 /小鼠的围产期致死性，PS1在成年大脑中的作用仍然未知长期增强和长期抑郁。re-hippocampal区域Ca1突触正常，PS1恰当地，秀丽隐杆线虫中PS1同源物中的突变，CKO小鼠在长SEL-12和HOP-1中表现出细微但显着的缺陷，导致缺陷导致缺陷术语空间记忆。缺陷而不会影响Notch向下的表达，以研究PS1失活对App Stream基因的影响。这些结果表明，在成年大脑皮层中PS1功能失活的神经形态中，两个胆碱能中间神经元，表明参与导致PS1在神经元功能中的一代和微妙的认知降低（Wittenburg等，2000）。处理，Notch信号通路以及成人大脑中的突触和认知功能，我们采用了CRE/LOXP重组系统来开发PS1条件敲除（CKO）小鼠。使用这种策略，Presenilin-1（PS1）的突变是最常见的PS1表达，在早期发作家族性阿尔茨海默氏病（FAD）的皮质原因中逐渐消除。从第三周开始的CKO小鼠开始。在-Amloid（A）肽的累积和沉积中，CKO小鼠的成年大脑皮层，大脑皮层中40的水平是早期和中心过程，而AD病原体的水平差异降低。A肽是生成App c末端片段（CTF）与淀粉样蛋白前体蛋白（APP）不同的，这是由于皱纹而导致的。令人惊讶的是，在CKO小鼠的皮质中未填充了凹槽下顺序的蛋白水解裂解的表达。Hippocampal 7信函中的基础突触传播和突触可塑性：jshen@rics.bwh.harvard.edu