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用于药妆的新型酪氨酸酶抑制剂
摘要 近年来，护肤品的开发日益增多。含有经证实有效的活性成分的化妆品配方，即药妆，是基于各种化合物，包括肽。具有抗酪氨酸酶活性的不同美白剂已应用于药妆领域。尽管它们很容易获得，但由于毒性、稳定性差等因素，其适用性往往受到限制。在这项工作中，我们展示了缩氨基硫脲 (TSC)-肽结合物对二酚酶活性的抑制作用。三肽 FFY、FWY 和 FYY 通过酰胺键形成在固相中与三种带有一个或两个芳香环的 TSC 结合。然后在鼠黑色素瘤 B16F0 细胞系中检查化合物作为酪氨酸酶和黑素生成抑制剂的作用，然后对这些细胞进行细胞毒性测定。计算机模拟研究解释了测试化合物之间观察到的活性差异。 TSC 1 结合物在微摩尔水平上抑制蘑菇酪氨酸酶，IC 50 低于广泛使用的参考化合物曲酸。到目前为止，这是第一份关于合成用于酪氨酸酶抑制目的的硫脲与三肽结合的报告。
水解帕罗西汀（一种选择性5-羟色胺再摄取抑制剂）在水溶液中的水解和光解
摘要 - 帕罗西汀HCl的水解和光解，一种选择性的5-羟色胺再摄取抑制剂，在水溶液溶液中（pH 5、7和9），合成腐殖质水中，在湖水中研究了25 8 c，在黑暗中，在黑暗中，在生长室中与富含功能的灯光相结合，在黑暗中和散热室中研究了Ultverscult subland subland cum sun veftiment cun uft ultver inftiment cun varvemult（Uver）（UV）（UV）（UV）（Uv）Uvv（UV）帕罗西汀在所有水性培养基中通过模拟阳光在4天内完全降解。通过增加pH，帕罗西汀HCl的光解会加速。pH 5、7和9处的T 1/2值分别为15.79、13.11和11.35 h。合成腐殖质水和两个湖水中帕罗西汀的半衰期比pH 7缓冲液中的长度略长。检测到两种光产物，并通过液体色谱图在正模式下鉴定出其结构。光产物I被发现光解不稳定，在辐照12至18 h后逐渐降解。但是，在整个实验期间，光产物II在光解中非常稳定，表明它持续进行进一步的光降解。在黑暗中，在所有水溶液中，帕罗西汀都在30-d期间稳定。总而言之，帕罗西汀是一种相对光的药物，具有地表水中阳光的光降解可能性。
新型 Siglec-15-Sia 轴抑制剂通过靶向 miR-6715b-3p 和致癌基因导致结直肠癌细胞死亡
Siglecs 是众所周知的癌症免疫治疗靶点。目前的检查点抑制剂疗效有限，因此需要针对 Siglec-15 等靶点的新型疗法。目前，针对 Siglec-15 的小分子抑制剂尚未与涉及 CRC 进展的 microRNA 的特征性调控机制一起进行探索。因此，体外阐明了针对 Siglec-15 的小分子抑制剂，并研究了 microRNA 介导的抑制剂作用。我们的研究结果表明，SHG-8 分子对细胞活力、迁移和菌落形成具有显着的细胞毒性，IC 50 值约为 20µM。SHG-8 暴露在体外诱导 SW480 CRC 细胞晚期凋亡。值得注意的是，miR-6715b-3p 是高通量测序中上调最多的 miRNA，这也通过 RT-qPCR 进行了验证。 MiR-6715b-3p 可能调节 PTTG1IP，这是一种潜在的致癌基因，已通过 RT-qPCR 和计算机模拟分析进行了验证。此外，分子对接研究显示 SHG-8 与 Siglec-15 结合口袋相互作用，结合亲和力为 -5.4 kcal/mol，突出了其作为小分子抑制剂的作用。重要的是，Siglec-15 和 PD-L1 在相互排斥的癌细胞群中表达，表明与 PD-L1 拮抗剂联合治疗的潜力。
p300/CBP 抑制剂 A485 可在体外使银屑病成纤维细胞基因表达正常化，并在体内减少银屑病样皮肤炎症
银屑病是一种慢性炎症性皮肤病，经常在同一位置复发，这表明病变皮肤细胞可能存在表观遗传学变化。在这项研究中，我们发现从银屑病皮肤病变中分离的成纤维细胞即使在培养几次后仍保留了异常表型。转录组分析显示银屑病成纤维细胞中几种基因上调，包括纤维连接蛋白的额外结构域 A 剪接变体和 ITGA4。小分子表观遗传修饰药物的表型文库筛选显示，选择性 CBP/p300 抑制剂能够挽救银屑病成纤维细胞表型，降低纤维连接蛋白的额外结构域 A 剪接变体和 ITGA4 的表达水平。在咪喹莫特诱发的银屑病样皮肤炎症小鼠模型中，使用强效 CBP/p300 阻断剂 A485 进行全身治疗可显著减少皮肤炎症、免疫细胞募集和炎症细胞因子产生。我们的研究结果表明，表观遗传重编程可能代表一种治疗和/或预防银屑病复发的新方法。
分离化合物和半合成衍生物的体外 α-葡萄糖苷酶抑制活性
摘要 本研究旨在从塞内加尔刺桐叶和茎皮中分离植物成分，并评估其对与糖尿病相关的消化酶α-葡萄糖苷酶的抑制活性。对叶子的植物化学研究结果分离出三种皂苷（3-5）、两种三萜类化合物（7和8）和两种甾体（10a和10b）作为不可分离的混合物，而从茎皮中分离出一种皂苷（6）、一种三萜类化合物（9）和两种肉桂酸酯的混合物（2a和2b）。除化合物2b、7、8、10a和10b外，所有分离的化合物均为首次从刺桐属植物中报道。两种肉桂酸酯（2a 和 2b）的混合物乙酰化后，生成一种新的二酯衍生物（1），俗称刺桐花苷。与标准药物阿卡波糖相比，提取物和纯化合物（3、4、6）表现出良好的 a -葡萄糖苷酶抑制活性。研究结果表明，E. senegalensis 的皂苷可用于开发潜在的抗高血糖药物。
PD-1 抑制剂为基础的一线治疗的有效性......
结果：总体而言，本研究纳入的 105 例患者经过 28.0 个月的随访，客观缓解率 (ORR) 为 30.5%，疾病控制率 (DCR) 为 89.5%，2 例 (1.9%) 达到完全缓解 (CR)。中位无进展生存期 (mPFS) 为 9.0 个月，中位总生存期 (mOS) 为 22.0 个月。根据单变量和多变量分析，良好的 OS 与东部肿瘤协作组体能状态 (ECOG PS) 为 0 – 1 的患者相关。此外，在人表皮生长因子受体 2 (HER2) 阳性的 MGC 患者中，正常的基线癌胚抗原 (CEA) 水平以及 PD-1 抑制剂与化疗和曲妥珠单抗的联合使用独立地预测了更长的 PFS 和 OS。然而，微卫星不稳定/错配修复 (MSI/MMR) 状态和 Epstein-Barr 病毒 (EBV) 感染状态与 PFS 或 OS 延长没有显著相关性。
酪氨酸激酶抑制剂联合 PD-1 治疗的疗效和安全性...
肝细胞癌 (HCC) 是一种高发癌症，在全球癌症死亡原因中位居第三 ( 1 )。尽管 HCC 监测方案不断进步，但由于缺乏早期临床表现，大约 80% 的患者在确诊时已是中期或晚期，从而错过了根治性切除的机会。尽管如此，HCC 有多种治疗方法，具体取决于患者的临床情况、肿瘤分期和保留的肝功能 ( 2 )。经动脉化疗栓塞术 (TACE) 是针对中期和晚期 HCC 的推荐局部治疗 ( 3 )。TACE 不仅可以与化疗相结合，还可以与肝脏肥大诱导方法相结合 ( 4 )。然而，TACE 的有效性随着手术次数的增加而降低，每次手术后都会观察到更高的疾病进展率 ( 1、3、5、6 )。这种现象被称为“ TACE 难治性”，是由日本肝病学会和日本肝癌研究组于 2014 年提出的一个新概念 ( 7 , 8 )。从那时起，它作为晚期 TACE 难治性肝细胞癌的治疗选择引起了广泛关注。为了提高 TACE 的疗效，人们尝试了各种联合肝脏治疗和全身治疗，例如消融、放疗、酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 和免疫疗法 ( 9 )。索拉非尼和仑伐替尼是晚期肝细胞癌的一线治疗药物，但其生存获益有限 ( 10 )。针对程序性死亡-1 (PD-1) 的免疫检查点抑制剂 (ICI) 在 CheckMate040 和 KEYNOTE-224 等 I/II 期临床试验中已显示出良好的效果 ( 11, 12 )。然而，在 CheckMate 459 和 KEYNOTE-240 两项 III 期试验中，抗 PD-1 疗法并未显示出优于标准治疗 ( 13 , 14 )。最近的研究推荐将抗 PD-(L)1 药物与抗 VEGF 抗体或 TKI 联合治疗作为晚期 HCC 的一线治疗，因为它具有良好的疗效。TACE 诱导的肿瘤组织坏死引起的肿瘤抗原释放可能会增强肿瘤特异性免疫反应。此外，TACE 后的缺氧反应可以进一步刺激肿瘤血管生成 ( 15 )。考虑到这些因素，将 TACE 与 TKI 和 PD-1 抑制剂联合使用有望在 TACE 难治性晚期 HCC 病例中取得积极成果 ( 16 )。上述因素表明，将 TACE 与 TKI 以及 PD-1 抑制剂联合使用可在 TACE 难治性晚期 HCC 病例中取得良好效果。结合 TACE、TKI 和 PD-1 抑制剂的治疗方法可能会在治疗晚期
抗生素和选择性线粒体抑制剂对培养中的恶性疟原虫的氧气和时间依赖性影响
几种抑制 70S 核糖体蛋白质合成的抗生素，包括克林霉素、吡利霉素、4'-戊基-N-去甲基克林霉素、四种四环素、氯霉素、甲砜霉素和红霉素，在培养中对恶性疟原虫具有抗疟作用，这种作用受药物暴露时间和氧张力的影响很大。在 96 小时的孵育中，效力在前 48 小时内增加高达 106 倍，在 15% 02 与 1% 02 中增加高达 104 倍。两种氨基糖苷类药物，卡那霉素和妥布霉素，没有抗疟活性。抑制核酸合成的利福平和萘啶酸与 70S 抑制剂不同。线粒体抑制剂 Janus Green、罗丹明 123、抗霉素 Al 和 8-甲基氨基-8-去甲基核黄素的活性受暴露时间和氧张力的影响。含喹啉的抗疟药、离子载体和其他抗疟药受暴露时间的影响较小，但不受氧张力的影响。这些数据可以用以下假设来最好地解释：抗疟 70S 核糖体特异性蛋白质合成抑制剂通过作用于线粒体对寄生虫产生毒性。
针对 PD-1/PD-L-1 免疫检查点抑制进行癌症免疫治疗：成功与挑战
程序性死亡受体 1 (PD-1) 充当 T 细胞制动器，其与配体 1 (PD-L-1) 的相互作用会干扰 T 细胞受体的信号转导。这导致肿瘤微环境中 T 细胞存活、增殖和活性受到抑制，从而导致抗癌免疫力受损。PD-1/PD-L-1 相互作用阻断在各种癌症免疫疗法中表现出显著的临床成功。迄今为止，大多数获准用于临床的 PD-1/PD-L-1 阻断剂都是单克隆抗体 (mAb)；然而，由于部分患者的临床反应不佳，它们的治疗用途受到限制。mAb 还表现出肿瘤渗透性低、生产成本高以及免疫相关副作用的发生率。这强烈表明了开发新型抑制剂作为癌症免疫治疗剂的重要性。最近，直接阻断 PD-1/PD-L-1 轴的小分子抑制剂 (SMI) 的进展引起了参与癌症研究的科学界的关注。SMI 比 mAb 具有某些优势，包括半衰期更长、成本低、细胞渗透性更强以及可以口服。目前，有几种 SMI 正在开发中，作为癌症免疫疗法的潜在疗法。为了开发新的 SMI，人们探索了各种各样的结构支架，并取得了优异的成果；联苯基支架研究最多。在这篇综述中，我们分析了针对 PD-1/PD-L-1 轴用于癌症治疗的 mAb 和 SMI 的开发。总之，本综述深入探讨了与 mAb 使用相关的问题，并详细讨论了 SMI 的发展和现状。本文可为药物化学家提供关于 PD-1/PD-L-1 相互作用抑制所需的潜在结构支架的全面指南。
PD-L1抑制剂adebrelimab在恶性肿瘤治疗中的研究进展
免疫检查点抑制剂（ICI）成为近年来令人瞩目的突破之一，它的出现为肿瘤治疗带来了新的曙光。其主要通过阻断一类被称为免疫检查点的蛋白质来恢复免疫系统杀死肿瘤细胞的能力（1）。针对程序性死亡受体-1（PD-1）、程序性死亡受体配体-1（PD-L1）和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）的抑制剂已成功获批用于临床治疗恶性淋巴瘤、非小细胞肺癌等多种恶性肿瘤（2-4）。然而，随着ICI的广泛使用，大量患者出现不同程度的免疫相关不良事件（irAE），甚至部分患者因严重的不良反应而中断治疗。因此，亟需开发疗效更好、安全性更高的免疫检查点抑制剂，为恶性肿瘤患者打破治疗困境。阿德瑞利单抗是一种 PD-L1 单克隆抗体，使用免疫球蛋白 (lg) G4 亚型免疫球蛋白，具有优异的抗肿瘤活性和安全性 ( 5 )。2023 年 2 月，该药物在中国获批用于