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学生手册 2024-2025
院长寄语 希望之城和贝克曼研究所（艾瑞尔和曼内拉生物科学研究生院所在地）在科学和医疗创新方面有着辉煌的历史。我们的教职员工在生物科学和生物医学领域做出了重大贡献，被公认为各自领域的领导者。生物技术行业是由希望之城的研究人员开创的，他们发明了第一种人类重组基因产品、胰岛素和人类生长激素，目前全球数百万人都在使用这些产品。最新的畅销药物——人源化单克隆抗体，是基于贝克曼研究所研究人员开发的核心技术。基础科学和转化生物医学研究都在这里蓬勃发展，在这种学院氛围中，交叉交流蓬勃发展，基础科学发现经常用于治疗危及生命的疾病。
乳腺癌肝转移的外科治疗
最近的证据表明，改进的全身治疗可延长无进展生存期 (PFS) 和/或 OS。自 1990 年代以来，化疗已改善了转移性乳腺癌患者的预后 (8)。特别是从 2000 年代开始，分子靶向疗法，如抗人表皮生长因子受体 2 型 (HER2) 药物，包括曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和 T-DM1 (9,10)、mTOR 抑制剂和 CDK4/6 联合激素疗法 (11-13)、免疫检查点抑制剂 (ICI)，如人源化单克隆抗 PD-L1 抗体 (Atezolizumab) (14) 和 PARP 抑制剂，已证明对乳腺癌基因 (BRCA) 阳性 HER2 阴性转移性乳腺癌有效 (15)，从而有助于改善预后。肝转移一直被认为是无法治愈的，患者的预后通常较差，因此治疗是姑息性的，目标是改善生活质量和延长生存期。
2020 年获奖者
系统性红斑狼疮 (SLE) 的发病率和死亡率是由严重的组织破坏性炎症反应引起的。巨噬细胞迁移抑制因子 (MIF) 是 SLE 疾病严重程度的上游细胞因子和遗传决定因素。具有高表达 MIF 等位基因的白种人和非裔美国人 SLE 患者的浆膜炎、肾炎和中枢神经系统疾病发病率显著增加。最近对 MIF 作用机制的一系列见解包括：1) 其在 NF- κ B 和炎症小体活化中的激活作用，2) 识别激活 MIF 变体启动子微卫星 (-794 MIF CATT5-8) 的独特转录因子 ICBP90，3) “人性化” MIF 小鼠的开发，以及 4) 发现阻断 ICBP90 与 CATT 微卫星相互作用的小分子抑制剂 (CMFT)，为开发 SLE 治疗的精准医疗方法创造了机会。我们将追求两个具体目标：
ARX517 的临床前表征，这是一种用于治疗转移性去势抵抗性癌症的位点特异性稳定 PSMA 靶向抗体-药物偶联物
转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 是一种晚期疾病，患者最终无法接受标准雄激素剥夺疗法，并且存活率较低。前列腺特异性膜抗原 (PSMA) 已被证实为 mCRPC 肿瘤抗原，在肿瘤中过表达，在健康组织中表达较低。利用我们在选定位点将合成氨基酸掺入蛋白质的专有技术，我们开发了 ARX517，这是一种抗体-药物偶联物，由人源化抗 PSMA 抗体位点特异性地与微管蛋白抑制剂偶联，药物与抗体的比例为 2。结合 PSMA 后，ARX517 被内化和分解代谢，导致细胞毒性有效载荷传递和细胞凋亡。为了最大限度地减少过早的有效载荷释放并最大限度地向肿瘤细胞传递，ARX517 采用不可裂解的聚乙二醇接头和稳定的肟偶联，通过合成氨基酸蛋白质掺入实现，以确保
识别推荐系统的特定组精神模型：一种新颖的定量方法
摘要。用户如何与智能系统进行交互是由系统内部工作的主观心理模型来确定的。在本文中，我们提出了一种基于卡片排序的新方法，以定量地识别推荐系统的这种心理模型。使用此方法，我们进行了在线研究（n = 170）。将分层聚类应用于结果显示出不同的用户组及其各自的心理模型。独立于所使用的建议系统，一些术语具有严格的基于程序性的，而另一些则是基于概念的心理模型。此外，心理模型可以被描述为技术或人性化。虽然基于程序的心理模型与透明度感知呈正相关，但人性化模型可能会影响对系统信任的感知。基于这些发现，我们在透明智能系统设计中考虑了用户特定的心理模型的三个含义。
Epi-321-A-Novel-epbepenetic-Gene-gene-for-fshd- ...
我们的临时性研究表明，Epi-321的给药可在十种不同的FSHD患者衍生的患者衍生的永生化和原发性成肌细胞中对Dux4和Dux4-Downstream基因表达的稳健和剂量抑制，无论D4Z4重复序列的数量如何，并且表现出抗iapoptication Asspase 3 Inge caspase 3 ige。从机械上讲，Epi-321显示了D4Z4靶基因座的重新甲基化，从而导致DUX4表达抑制。此外，在人源化FSHD小鼠模型中对Epi-321的体内评估显示，在mRNA和蛋白质水平上对Dux4-Pathway的剂量依赖性抑制作用，以及肌肉组织中的抗凋亡活性。此外，使用FSHD患者衍生的永生化的成肌细胞（Epi-321）进行了3D设计的人体肌肉组织（3D EMT），从而有效地抑制了DUX4和DUX4-PATHWAY基因长达46天，并显示出肌肉缩减性的剂量依赖性，表现出了肌肉缩减的显着改善，表现出受肌肉的增长和Teteratient poptertic posteatial posteat posteat teteat teteat awteat aTteat aTteat aTeat eateat aTeat酸味。
世卫组织天花病毒研究咨询委员会
有三种药物获准用于治疗天花。口服替考韦林已被加拿大、欧盟（也获准用于治疗天花）、英国和美国（也获准静脉注射剂型）的监管机构批准用于治疗天花。在全球天花暴发期间，病毒对替考韦林出现罕见的耐药性，这表明需要额外的抗病毒药物。口服布林西多福韦在美国获准以片剂形式用于治疗成人天花，以口服混悬液形式用于儿童。抗病毒药物 NIOCH-14 在俄罗斯联邦获准用于治疗天花、天花和牛痘。VECTOR 报告了 23 种具有抗天花病毒活性的另外药物的研究。CDC 建议继续研究人源化小鼠模型以评估天花疗法。两个合作中心继续探索开发天花单克隆抗体。
注射：药物政策-Medi -Cal
benralizumab是一种人源化的抗糖基化的单克隆抗体（IgG1，kappa），可直接与人白介素-5受体（IL-5Rα）的α亚基结合，分离常数为11 pm。IL-5受体在嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞的表面表达。在体外环境中，苯珠单抗FC结构域中缺乏岩藻糖，促进了与免疫效应细胞上的FCɣRIII受体的结合（45.5 nm），例如天然杀伤（NK）细胞，例如通过抗生素和嗜碱性细胞的细胞凋亡，通过抗体依赖性依赖性cyccccic cyccccic cytox cytoxcccccic cytoxcccccic cytoxcccccic cytox cytox cytoxcccccic cytox cytoxcccccic（炎症是哮喘发病机理中的重要组成部分。多种细胞类型（例如，肥大细胞，嗜酸性粒细胞，中性粒细胞，巨噬细胞，淋巴细胞）和介体（例如组胺，eicosanoids，白细胞素，细胞因子）涉及炎症。benralizumab通过与IL-5Rα链结合，通过ADCC降低嗜酸性粒细胞。然而，尚未确定哮喘中苯珠单抗作用的机制。
随着现代免疫疗法的成功发展，免疫检查点抑制剂（ICIS）的抽象背景目前被认为是癌症患者的潜在治疗选择。然而，ICI在人类癌症中的治疗潜力主要受其全身毒性和低反应率的限制，这表明有必要使用有效的载体递送局部药物并重塑免疫抑制性肿瘤微环境（TME）以增强ICI治疗。在这里，我们建造了一种新型的双基因重组癌腺病毒，称为RCAD-LTH-SHPD-L1，基于RCAD病毒平台，该平台配备了编码抗VEGFF抗体和SHRNA的DNA片段，用于抑制PD-L1表达。方法分别使用Western印迹，ELISA和定量PCR分析了其分泌，抗原特异性和复制的正确组装，以分析其分泌，抗原特异性和复制。评估了RCAD-LTH-SHPD-L1对细胞增殖，血管生成和细胞迁移的体外作用。使用免疫缺陷和人性化的免疫系统小鼠模型在体内评估了抗肿瘤作用和治疗机制。通过ELISA，免疫组织化学和流式细胞术对TME进行了研究。结果RCAD-LTH-SHPD-L1细胞分泌抗VEGF抗体，并抑制PD-L1在癌细胞中的表达。此外，RCAD-LTH-SHPD-L1对人类癌细胞产生了特定的细胞毒性作用，但对鼠类癌细胞或正常人类细胞不产生特定的细胞毒性作用。此外，数据强调了结合局部rCAD-lth-SHPD-L1比RCAD-SHPD-L1在免疫缺陷的小鼠模型和人源化免疫系统小鼠模型中产生了更有效的抗肿瘤效应，这表明，肿瘤生长的显着降低证明了。此外，RCAD-LTH-SHPD-L1调制了TME，这导致了淋巴细胞浸润和免疫表型的改变，其特征是缺氧因子HIF-1α和血管生成标记物CD31的下调，诸如IFN-γ，IL-γ，IL-6和IL-12的细胞因子的上调。总而言之，我们的数据表明，通过工程RCAD-LTH-SHPD-L1局部递送抗VEGF抗体和SHPD-L1是癌症免疫疗法的高效且安全的策略。
Astrid Musnier、Christophe Dumet、Saheli Mitra、Adrien Verdier、Raouf Keskes 等人。应用人工智能加速和降低抗体发现风险。药物发现前沿，2024 年，4，第 1339697 页。10.3389/fddsv.2024.1339697。hal-04672537
与所有科学和工业领域一样，人工智能 (AI) 有望在未来几年对抗体的发现产生重大影响。抗体的发现传统上是通过一系列实验步骤进行的：动物免疫、相关克隆的筛选、体外测试、亲和力成熟、动物模型体内测试，然后是不同的人性化和成熟步骤，产生将在临床试验中进行测试的候选药物。该方案存在不同的缺陷，导致整个过程非常危险，流失率超过 95%。计算机方法的兴起，其中包括人工智能，已逐渐被证明能够以更强大的过程可靠地指导不同的实验步骤。它们现在能够覆盖整个发现过程。在这个新领域的参与者中，MAbSilico 公司提出了一种计算机模拟流程，可以在几天内设计出抗体序列，这些序列已经人性化并针对亲和力和可开发性进行了优化，大大降低了风险并加快了发现过程。