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用Bimekizumab治疗的轴向脊椎关节炎患者的葡萄膜炎率低：2b/3阶段试验的汇总结果
摘要简介Anifrolumab是I型干扰素（IFN）受体1（IFNAR1）阻断用于治疗全身性红斑红斑患者（SLE）患者的抗体。在这里，我们使用52周，随机的3阶段Tulip-1和Tulip-2试验的纵向转录组和蛋白质组学分析研究了阳极单抗的免疫调节机制。方法中度至重度SLE的患者在Tulip-1和Tulip-2中招募，并在标准治疗旁边接受了静脉内弓形虫或安慰剂。使用全基因组RNA测序（RNA-Seq）（合并的Tulip; Anifrolumab，n = 244;安慰剂，n = 258）和184个血浆蛋白使用Olink和SimoA面板（Tulip-1; Tulip-1; Anifrolumab，N = 124 = 124; Plotebbe，n = 132）。我们通过基因集富集分析使用Metabase途径分析，血液转录组模块，在RNA-Seq的硅反卷积中比较了治疗组，以及用于基因计数和蛋白质水平的纵向线性混合效应模型。与安慰剂相比，到达第24周的安慰剂，Anifrolumab调制> 2000个基因，在第52周的重叠结果和第52周的41个蛋白质。IFNAR1 blockade with anifrolumab downregulated multiple type I and II IFN-induced gene modules/pathways and type III IFN- λ protein levels, and impacted apoptosis- associated and neutrophil extracellular trap-associated transcriptional pathways, innate cell activating chemokines and receptors, proinflammatory cytokines and B-cell activating cytokines.在RNA-seq数据的硅反卷积中，表明与粘膜相关不变性和γδT细胞的基线增加，以及在轴突治疗后单核细胞的降低。讨论I型IFN阻断具有ANIFROLUMAB的调制多个IFN信号传导下游的多个炎症途径，包括凋亡，先天和适应性机制，这些机制在SLE免疫发作中起关键作用。
286疫苗增强的汽车T串扰宿主免疫...
背景嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法在实体瘤中令人失望。一个关键的障碍是先前存在的抗原异质性，并非所有肿瘤细胞表达汽车靶向的抗原。抗原分布（AS）是对与原始疗法靶标不同的二级抗原的免疫反应的诱导和扩增。可以在抗肿瘤周围T细胞库的扩张和扩展中发挥重要作用。我们最近开发了一种合成疫苗（AMPH-VAX），以通过直接调节CAR T细胞来增强对实体瘤的CAR T细胞活性，并通过AS 1 2通过AS 1 2（图1A）吸收宿主免疫。方法通过将car含量（即本提案中的pepviii）连接到白蛋白结合聚（乙二醇）磷脂来产生AMPH-VAX，然后用环状-DI-GMP（Sting Agonist）配制。我们使用了表达肿瘤特异性表面抗原EGFRVIII的CT-2A鼠胶质母细胞瘤模型。结果在CD4+和CD8+ T-Cell室中都引起了明显的抗原分散（AS），但不单独使用CAR T疗法Amph-Vax增强了CAR T（CAR T-VAX）治疗（图1B）。21,835个肿瘤内源性T细胞的单细胞RNA-SEQ证实了细胞毒性CD8 T细胞的显着增加和TH1 CD4 T细胞的诱导。跨性别分析表明，疫苗促进疫苗的增强显着增强了CAR T细胞代谢，包括氧化磷酸化（OXPHOS）。使用PGC-1 A-缺陷型CAR T-VAX治疗减少了〜50％。IFN G封锁被废除为（图1C，d）。IFN G封锁被废除为（图1C，d）。使用抗IL12（p75）抗体或IL12RB2基因敲除小鼠的IL12信号传导的封锁态ifn g封底，导致可忽略不计为（图1E）。我们进一步观察到在CD11C+ DC中IFN G信号不足的BATF3二氧化体小鼠或小鼠中的AS显着降低（图1F）。最后，我们表明IFNGR1-或IL12RB2缺陷型CAR T-VAX治疗未能诱导AS。使用EGFRVIII+和EGFRVIII-CT-2A细胞以预定比率混合的异质性肿瘤模型，我们发现CAR-T VAX治疗的〜50％动物携带的肿瘤含有高达20％EGFRVIII的肿瘤，并进一步升高了CAR T-IFN G表达的升高率增加了Cure Cure速率（增加了80％），并增加了80％（图）。和具有内源性T细胞且因此没有抗原扩散的RAG1 - / - 小鼠中的治疗反应完全损失（图1G）。结论是通过与DC衍生的IL-
一种新型的外部位点抑制剂，可选择性地重编程 TBK1-STING 通路以治疗自身免疫性疾病
HTRF 竞争试验。在细胞试验（THP1、原代骨髓来源的巨噬细胞和原代人类单核细胞）中，活性转化为 nM 效力，测量以 2',3'-cGAMP 作为激活剂刺激 TBK1-STING 通路后对 IFN 分泌的抑制。B. X 射线共晶体学证实了与 TBK1 上外位点口袋的结合模式。C. TBK1 外位点抑制剂未显示对激酶家族活性位点的任何明显抑制。
rop16通过通过刺激的多泛素化
摘要：CGAS刺信信号传导是诱导I型IFN的主要途径，在防御巨型T. gondii感染中起着至关重要的作用。相比之下，T。Gondii制定了多种策略来抵消宿主防御，从而在广泛的宿主中引起严重疾病。在这里，我们证明了T. gondii Rhoptry蛋白16（ROP16）通过抑制CGA（环状GMP-AMP合酶）途径通过刺痛的多素化抑制I型干扰素信号传导。Mech-在动态上，ROP16通过信号域与STING相互作用，并抑制NLS（核定位信号）domain依赖性方式中STIN的K63连接的泛素化。conse，在Pru tachyzoites中淘汰了ROP16，促进了I型IFN的刺激介导的产生，并限制了T. gondii的复制。一起，这些发现描述了一种独特的途径，其中T. gondii利用了sting的泛素化来逃避宿主的抗寄生虫免疫，从而揭示了对宿主与寄生虫之间相互作用的新见解。
循环生物活性 - 细菌-DNA-IS相关 - 与...
引言公共可变免疫效率（CVID），最普遍的症状性原发免疫剂效应，其特征是低水平的血清IgG，IgA和/或IgM，并且缺乏特定抗体的产生（1-3）。与其他原发性免疫缺陷一样，CVID患者易于反复发生严重感染。 值得注意的是，至少有50％的CVID患者会产生额外的炎性互补（4，5）。 这些非感染性表现包括自身免疫性，间质性肺部疾病，肠道，肝脏结节再生增生，全身性肉芽肿性疾病，淋巴样增生和淋巴样恶性肿瘤（4-7）。 这些并发症是一个主要的临床挑战，因为标准IgG替代疗法并未大大改善它们。 整体上，炎症状况导致CVID患者的发病率和死亡率估计增加了11倍（5）。 最近的研究已经鉴定出遗传缺陷导致20％–25％的个体中B细胞发育丧失和免疫调节中的其他缺陷，但是在大多数情况下，CVID中炎性复杂性的发病机理仍然无法解释（8，9）。 我们先前证明了通过mRNA转录pro填充的这些个体中IFN相关途径的明显上调（10）。 这个IFN签名还区分了具有炎症条件的CVID的个体与其他具有CVID和健康对照的个人。 但是，这些免疫反应的刺激尚不清楚。 菌群特异性IgG已在小鼠中检测到，健康与其他原发性免疫缺陷一样，CVID患者易于反复发生严重感染。值得注意的是，至少有50％的CVID患者会产生额外的炎性互补（4，5）。这些非感染性表现包括自身免疫性，间质性肺部疾病，肠道，肝脏结节再生增生，全身性肉芽肿性疾病，淋巴样增生和淋巴样恶性肿瘤（4-7）。这些并发症是一个主要的临床挑战，因为标准IgG替代疗法并未大大改善它们。整体上，炎症状况导致CVID患者的发病率和死亡率估计增加了11倍（5）。最近的研究已经鉴定出遗传缺陷导致20％–25％的个体中B细胞发育丧失和免疫调节中的其他缺陷，但是在大多数情况下，CVID中炎性复杂性的发病机理仍然无法解释（8，9）。我们先前证明了通过mRNA转录pro填充的这些个体中IFN相关途径的明显上调（10）。这个IFN签名还区分了具有炎症条件的CVID的个体与其他具有CVID和健康对照的个人。但是，这些免疫反应的刺激尚不清楚。菌群特异性IgG已在小鼠中检测到，健康为了确定这种病理IFN签名的起源，我们使用了质量细胞仪，发现在外周血和胃肠道和胃肠道患者中，IFN-γ，IL-17A和IL-22呈阳性的先天淋巴样细胞（ILCS）呈阳性，患有CVID的患者呈伴有cVID的患者（11）。ilcs通常在宿主 - 常识稳态中起重要作用（12），它们的过度活性和/或增殖似乎有助于CVID中的系统性和器官特异性炎症。体液免疫有助于在实验动物模型中对共生生物的解剖遏制（13）。在小鼠中，已显示分泌的IgA和IgM限制了来自粘膜室的细菌易位（14-17）。
血液学
• Low Hb usually >90g/l, low reticulocyte count • Unable to utilise iron • Normal or low MCV • High ferritin (acute phase/not utilised) • High CRP • May have low EPO, but often normal, few respond • Mediated by TNF, IFN, hepcidin • If iron deficient %sat low, ferritin low-normal • Trial of oral iron often indicated - will need investigation •慢性疾病的贫血可能会对铁输液反应
抑制 DNA 甲基化和 RNA 编辑可上调免疫原性 RNA，从而改变肿瘤微环境并延长卵巢癌患者的生存期
摘要 背景 卵巢癌 (OC) 是女性第五大致命癌症，迫切需要新型疗法。临床前研究表明，DNA 甲基转移酶抑制剂 (DNMTis) 可以逆转 OC 中的免疫抑制肿瘤微环境。抑制 DNA 甲基转移酶可激活双链 (ds)RNA 的转录，包括转座因子。这些 dsRNA 激活细胞质中的传感器并触发 I 型干扰素 (IFN) 信号传导，招募宿主免疫细胞杀死肿瘤细胞。腺苷脱氨酶 1 (ADAR1) 由 IFN 信号传导诱导，并通过 A 到 I 核苷酸变化编辑哺乳动物 dsRNA，这在测序数据中读取为 A 到 G 的变化。这些编辑后的 dsRNA 无法被 dsRNA 传感器感知，因此 ADAR1 在负反馈回路中抑制 I 型 IFN 反应。我们假设减少 ADAR1 编辑将增强 DNMTi 诱导的免疫反应。方法用 DNMTi 体外处理人类 OC 细胞系，然后进行 RNA 测序以测量 RNA 编辑。Adar1 在 ID8 Trp53 -/- 小鼠 OC 细胞中被稳定敲低。用模拟或 DNMTi 处理测试对照细胞 (shGFP) 或 shAdar1 细胞。使用流式细胞术对肿瘤浸润免疫细胞进行免疫表型分析，并分析细胞培养上清液中分泌的趋化因子/细胞因子。给小鼠注射同源 shAdar1 ID8 Trp53 -/- 细胞并用四氢尿苷/DNMTi 处理，同时每 3 天给予抗干扰素 α 和 β 受体 1、抗 CD8 或抗 NK1.1 抗体。结果我们表明，在体外 DNMTi 处理后，ADAR1 会编辑人类 OC 细胞系中的转座因子。与单独干扰相比，将 ADAR1 敲低与 DNMTi 相结合可显著增加促炎性细胞因子/趋化因子的产生和对 IFN- β 的敏感性。此外，DNMTi 治疗和 Adar1 缺失可减轻肿瘤负担并延长 OC 免疫功能正常的小鼠模型的生存期。将 Adar1 缺失和 DNMTi 相结合可引发最强大的抗肿瘤反应，并通过增加 CD8+ T 细胞的募集和激活来改变免疫微环境。
CD14+单核细胞衍生的氧化线粒体的作用...
定义有助于病理干扰素（IFN）1型少年性皮肌炎（JDM）的宿主机制的抽象目标。方法在CD4 +，CD8 +，CD14 +和CD19 +细胞上进行了RNA序列，这些细胞从预处理和治疗JDM（预处理n = 10，治疗n = 11）和年龄/性别匹配的儿童健康对照（CHC n = 4）。通过荧光显微镜，通过13 C葡萄糖摄取测定法和氧化的线粒体DNA（OXMTDNA）含量评估线粒体形态和超氧化物，通过dot-blot评估。健康控制PBMC和JDM预处理PBMC与IFN-α，OxmtDNA，CGAS抑制剂，TLR-9拮抗剂和/或N-乙酰半胱氨酸（NAC）培养。通过qPCR测量IFN刺激的基因（ISGS）表达。 功能实验的患者总数和对照组，JDM n = 82，总CHC n = 35。 结果与JDM CD14+单核细胞中ISG表达增加相关的线粒体相关基因表达失调。 线粒体相关基因表达的改变与线粒体生物学的改变相似，包括“巨胶囊成分”，细胞代谢和超氧化物歧化酶（SOD）1的基因表达降低。 这与氧化的线粒体（OXMT）DNA的产生增强有关。 oxmtDNA在健康的PBMC中诱导的ISG表达，通过靶向氧化应激和细胞内核酸感觉途径来阻止。 结论这些结果描述了一种新的途径，其中JDM CD14+单核细胞中的线粒体生物学改变导致OxmtDNA产生并刺激ISG表达。通过qPCR测量IFN刺激的基因（ISGS）表达。功能实验的患者总数和对照组，JDM n = 82，总CHC n = 35。结果与JDM CD14+单核细胞中ISG表达增加相关的线粒体相关基因表达失调。线粒体相关基因表达的改变与线粒体生物学的改变相似，包括“巨胶囊成分”，细胞代谢和超氧化物歧化酶（SOD）1的基因表达降低。这与氧化的线粒体（OXMT）DNA的产生增强有关。oxmtDNA在健康的PBMC中诱导的ISG表达，通过靶向氧化应激和细胞内核酸感觉途径来阻止。结论这些结果描述了一种新的途径，其中JDM CD14+单核细胞中的线粒体生物学改变导致OxmtDNA产生并刺激ISG表达。互补实验表明，在体外实验条件下，通过抗氧化剂NAC，TLR9拮抗剂和较小程度的CGAS抑制剂靶向这些途径，抑制了预处理JDM PBMC中的ISG表达。针对此途径具有JDM和其他IFN 1型自身免疫性疾病的治疗潜力。
表达VCAM1的T细胞和Regnase-1缺陷中的全身自身免疫性
摘要自身免疫性由于免疫耐受性和自动反应性免疫细胞的激活而发展。大多数常见的自身免疫性疾病是多基因1表明多种信号通路中的失调。相比之下，在单基因的免疫力（IEI）中，这也可能导致自身免疫性，该疾病是由单个遗传缺陷触发的。因此，在IEI中发现的致病突变允许追踪导致人类自身免疫性的分子机制，从特定基因功能的缺陷到患者的临床和免疫学表型。在这里，我们发现了一名IEI患者具有全身性自身免疫性，这是由基因ZC3H12A中的私有纯合蛋白截短突变引起的，导致Regnase-1的缺乏，Regnase-1（一种调节性RNase 2-5）。流式细胞仪，大量T细胞转录组分析和单细胞RNA测序表明表达VCAM-1和IFNγ基因的γδT细胞的扩展。我们表明，Regnase-1直接靶向VCAM1的3 rth和IFNG mRNA的编码序列。这些发现突出了人类中一种新的自身免疫机制，其中regnase-1缺乏会导致VCAM1 + IFNG + T细胞的扩展及其与整合素α4β1-表达B细胞的相互作用，这表明IFN响应基因和激活的上调上调，导致系统自身免疫性。此外，我们表明VCAM1+ T细胞存在于供体的器官中，并在全身性红斑狼疮的患者的血液中扩展，这是一种常见的自身免疫性疾病，其特征是全身自身免疫性。他的父母和他的两个哥哥也很健康。1a和补充图新的单基因自身免疫性疾病患者P1诞生于第一个堂兄的亲密婚姻，患有未知原因的自身免疫性疾病。出生后不久，他出现了严重的水性腹泻，脾肿大，自身免疫性贫血和血小板减少症，所有这些都对皮质类固醇治疗有反应，后来对抗唑啉蛋白治疗反应了自身免疫性肝炎（图。1a）。他患有多种复发性呼吸道感染，最终导致支气管扩张（补充图1B），后来患有由水痘带状疱疹病毒（VZV）引起的脑膜炎。尝试了多次治疗试验，包括霉酚酸盐，利妥昔单抗，西洛氏菌和tocilizumab，但该患者对这些治疗造成了难治性，并最终产生了严重的骨髓纤维纤维化和输血依赖性。患者从HLA匹配的相关兄弟姐妹供体接受造血干细胞移植（HSCT）后（补充图1a），他完全植入了他的疾病临床表现。尽管如此，他还是出现了严重的皮肤移植与宿主疾病，并最终屈服于感染。在他的一生中，患者的血清IgG和IgM升高，但是IgA缺乏以及对蛋白质和多糖疫苗的反应降低（补充表1）。他有多种自身抗体，包括抗六抗细胞，抗肝kidney微粒体，抗平滑肌，抗双束DNA和抗核抗体（补充表1）。此外，我们发现患者的抗IFNα和抗IFNΩ自身抗体升高（图1C）。1b），可能影响了他的IFN介导的抗病毒药反应，解释了VZV脑膜炎和对呼吸道病毒感染的敏感性。血清细胞因子的分析显示，患者的IL-6升高，偶尔会升高IFNγ，而IL-10和TNFα与对照组没有显着差异（补充图外周血单核细胞（PBMC）的流式细胞术分析显示，患者中γδT细胞的扩大，占所有PBMC的21.4％，这些细胞中有96.9％是非Vδ2（图1C;补充表2）。，有54％表达CD8（补充图2a）。此外，患者P1（T细胞的68.3％）的常规CD8+ T细胞也增加了，这些细胞中的大多数具有CD27 – CD45RA+细胞毒性终止分化的效应子记忆（TEMRA）表型（65.3％的CD8+ T细胞;
癌症的特征
ATRi=ataxia telangiectasia mutated and rad3-related inhibitor, DDR=DNA damage response, EBV=Epstein- Barr virus, HLA=human leukocyte antigen, HomDel=homozygous deletion, HRD=homologous recombination deficiency, HRR=homologous recombination repair, HPV=human papillomavirus, IFN=interferon, IO =免疫肿瘤，KIR =杀手型细胞免疫球蛋白样受体，loh =杂合性的丧失，parpi = poly（ADP-核糖）聚合酶抑制剂