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文章表达重组的改性疫苗病毒Ankara通过重编程Tregs
在肿瘤微环境中，免疫抑制调节细胞（TREG）的有效耗竭而不触发全身自身免疫性是癌症免疫疗法的重要策略。改性疫苗Ankara（MVA）是一种高度减弱的非复制疫苗病毒，具有悠久的人类使用史。在这里，我们报告了免疫激活重组MVA（RMVA，MVAδE5R-FLT3L-OX40L），其vacinia e5r基因的缺失（编码DNA传感器cyclic cyclice cgas，cgas，cgas的抑制剂），cgas和cgas的抑制剂，cgas和表达3个抑制剂） OX40L。肿瘤内（IT）RMVA（MVAδE5R-FLT3L-OX40L）产生有效的抗肿瘤免疫力，取决于CD8 + T细胞，CGAS/STING介导的介导的细胞溶质性DNA传感途径和I型I IFN信号。值得注意的是，它通过OX40L/OX40的相互作用和IFNAR信号传导来耗尽OX40 HI调节T细胞OX40 HI调节T细胞。用RMVA处理的肿瘤的单细胞RNA-SEQ分析显示OX40 HI CCR8 HI tregs的耗竭以及IFN反应性Tregs的膨胀。综上所述，我们的研究提供了通过免疫激活RMVA耗尽和重编程的肿瘤内Treg的概念证明。
COVID-19 细胞因子风暴中的 TH17 反应
粒细胞生成和中性粒细胞的募集）、IL-1b、IL-6、TNFa（后三种引起全身炎症症状，包括发烧）；趋化因子 KC、MIP2A、IL-8、IP10、MIP3A（吸引和募集更多的免疫浸润物）；和基质金属蛋白酶（参与组织损伤和重塑）。IL-17（和 GM-CSF）与自身免疫和炎症疾病有关。IL-21 以 STAT3 依赖的方式为 TH17 细胞维持和生发中心反应所必需的。IL-22 与 IL-17 和 TNF a 协作，已知可在粘膜器官中诱导抗菌肽。除抗菌肽外，IL-22 还上调粘蛋白、纤维蛋白原、抗凋亡蛋白、血清淀粉样蛋白 A 和 LPS 结合蛋白 3 ；因此，IL-22 可能导致 SARS-CoV-2 2 和 SARS-CoV 患者中出现的富含粘蛋白和纤维蛋白的危及生命的水肿的形成。4 Xu 等人的研究表明，重症 COVID-19 患者的外周血中 CCR6 + TH17 细胞数量惊人地高，2 进一步支持该疾病中存在 TH17 型细胞因子风暴。在 MERS-CoV 和 SARS-CoV 患者中也观察到 TH17（以及 TH1）反应增强或 IL-17 相关途径增强。5、6 在 MERS-CoV 患者中，IL-17 较高而 IFN g 和 IFN a 较低时，其预后比逆转表型更差。 5
肿瘤学临床研究2024年5月
BI 1831169和BI 1821736（VSV-GP肿瘤病毒）可能会诱导易于I型IFN的肿瘤中的细胞死亡，并可能刺激免疫细胞募集到肿瘤中（将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤）。1–4如果肿瘤细胞死亡通过术语发生，则释放肿瘤细胞特异性抗原，与先天免疫激活一起诱导抗肿瘤活性。此外，BI 1831169和BI 1821736（VSV-GP溶血病毒）不整合到人类基因组中。2,5
在一项随机试验中，同时使用两种鼻内改良活病毒疫苗时，牛冠状病毒和牛疱疹病毒-1 之间没有疫苗干扰
3 中和疫苗病毒的母源抗体也可能抑制疫苗效力，阻止抗体反应的诱导，但不会阻止 T 细胞反应的诱导。4、5 在同时接种 MLV 疫苗和疫苗后观察到了第三种类型的疫苗干扰。然而，这种疫苗相互作用各不相同，从对抗体反应的轻微影响（对疾病保护没有显著影响）到对免疫反应和疾病保护有显著影响。6、7 因此，在同时接种 2 种或 2 种以上疫苗时必须考虑疫苗干扰。虽然已经针对肠外接种解决了这一问题，但关于同时接种在相同或相邻粘膜部位复制的 2 种 MLV 疫苗时疫苗干扰的信息很少。8 鼻内 (IN) 疫苗接种已被用于新生犊牛，作为一种有效的策略，可以规避母源抗体对疫苗的干扰，并针对上呼吸道 (URT) 快速发育的粘膜免疫系统。 9、10此外，给新生犊牛接种IN疫苗可诱导长期免疫记忆，在加强疫苗接种后可快速诱导保护性免疫。11当只有少量IN疫苗可用于犊牛时，无需调查在接种多种IN疫苗时可能出现的疫苗干扰。然而，用于犊牛的新型IN疫苗不断被开发出来，这就引发了一个问题：如果同时接种多种IN疫苗，是否会发生疫苗干扰。本研究调查了在给2周龄以下的犊牛同时接种2种MLV疫苗后是否会发生疫苗干扰。疫苗干扰的一种可能机制是，2种MLV疫苗在相同或相邻的粘膜部位复制，一种病毒的复制会干扰第二种病毒的复制。 8 目前的 MLV 疫苗同时含有 BHV-1 和牛副流感病毒 3 (PI-3)，可诱导新生犊牛上皮内 (URT) 局部产生干扰素 (IFN)。12 BHV-1 感染引起的 IFN 反应与整个 URT 中抗病毒基因表达增加有关，在 48 至 72 小时内，当犊牛受到毒性 BHV-1 攻击时，这种先天免疫反应可以减少病毒复制。13、14 因此，含有 BHV-1 和 PI-3 成分的 MLV 疫苗如果同时注射给药，可能会抑制第二种疫苗病毒的复制，而这种病毒也会在 URT 中复制。牛冠状病毒 (BC) 既与牛的肠道感染有关，也与呼吸道感染有关，市场上有口服或注射给药的减毒活 BC 疫苗，可用于预防新生犊牛腹泻。15 有新证据表明，BC 可能在其他呼吸道病毒感染的背景下发挥呼吸道病原体的作用，这为在新生犊牛中同时接种 BC 疫苗和针对病毒性呼吸道病原体的多价 MLV 疫苗提供了理论依据。16–18 干扰素可抑制 BC 的复制，并且该病毒已发展出抑制受感染细胞内 IFN 产生和信号传导的机制。19 如果
低级全身性炎症刺激小胶质流转额，并加速阿尔茨海默氏病的发作
图1 LPS高触发了持续的疾病行为，而LPS-LOW触发了3个月大的小鼠的轻度疾病行为。（a）研究LP作为全身性炎症模型的实验计划（b）在I.P注射SAL（n = 4）或0.1 mg/ kg LPS（LPS-lps; n = 5）或1 mg/ kg/ kg lps（lps-high; n = 5）之后，从第0天到第1天测量了挖洞行为。数据通过单向方差分析和事后Tukey的测试分析。（c）在实验的3天中，体重减轻的百分比分别为第0天的基线重量。用2路ANOVA和事后Tukey的测试分析数据。所示的数据表示为平均值±SEM。(d) Mesoscale analysis of TNF α , KC/GRO, IL-6, IL-5, IL-1 β , IFN γ , IL-2, and IL-10 in the serum of MacGreen mice after i.p injection of Saline (Sal; n = 4) or 0.1 mg/kg LPS (LPS-low; n = 4 – 5) or 1 mg/kg LPS (LPS- high; n = 4 - 5）注射后3天。TNFα，IL-10，IL-6，IL-1β，IFNγ和IL-2用单向方差分析和HOC Tukey后测试分析，IL-5通过Kruskal-Wallis检验和DUNN的多个比较测试进行了IL-5。所示的数据表示为平均值±SEM在日志刻度上。统计差异 * p <.05，** p <.01，*** p <.001。
脂质纳米颗粒...
fi g u r e 2通过mRNA-LNP AIT调节细胞因子和抗体反应。（a）BALF中IFNγ，IL-4，IL-5和IL-17A的水平； （B – E）在脾细胞上清液中IL-5，IL-4，IFNγIL-17A的水平，用PDP1或DER P 2恢复（PA：增殖测定）； （f，g）在免疫前血清或血清中的der p 1-和d p 2特异性IgE水平（OD 450nm，1/10血清稀释时的OD 450nm）或苏敏化，后征和挑战后出血中的血清中。n = 25对于后敏化水平，其他时间点n = 5； （h – i）在接种后，疫苗接种后和挑战后时间点处的PDP1-和DER P 2特异性IgG1和IgG2A抗体滴度。在幼稚小鼠的血清中未检测到特定的抗体（数据未显示）。显示了两个类似实验的代表。p值是在Mann Whitney T检验或单向方差分析中计算的，*P <.05，** P <.01，*** p <.001，**** p <.0001。 mRNA HDM H或L：以10μg/10μg或1μg/1μg剂量的PDP1-DP2K96A mRNA-LNP混合； mRNA CONT H或L：荧光素酶mRNA-LNP在20或2μg剂量下；过敏：没有AIT（PBS）。
caspase- 9抑制作用触发了基于HSP90的化学疗法
抽象背景抗塑性化学疗法在引起免疫原性死亡（ICD）时非常有效，从而诱导抗肿瘤免疫反应甚至消除肿瘤。然而，激活的胱天蛋白酶是大多数癌症化学治疗剂的标志，使凋亡在免疫学上保持沉默。它们是否对于化学疗法诱导的细胞死亡和体内细胞的凋亡清除率仍然难以捉摸。方法进行了基于理性细胞的抗癌药物库筛查，以探索在凋亡caspase抑制下的免疫原性凋亡途径和治疗靶标。基于这种筛选，caspase抑制在增强化学疗法诱导的抗肿瘤免疫力和作用机理方面的潜力通过各种细胞和小鼠模型研究了。结果热休克蛋白90（HSP90）抑制激活肿瘤细胞中的胱天蛋白酶，产生丰富的基因组和线粒体DNA片段，并导致细胞凋亡。同时，它劫持了caspase-9信号传导以抑制固有的DNA感应。Pharmacological blockade or genetic deletion of Caspase-9 causes tumor cells to secrete interferon (IFN)- β via tumor intrinsic mitochondrial DNA/the second messenger cyclic GMP–AMP (cGAS) /stimulator of interferon genes (STING) pathway without impairing Hsp90 inhibition-induced cell death.重要的是，CASPASE-9和HSP90抑制均可触发ICD，从而释放了许多损伤相关的分子模式，例如高摩动式组盒蛋白1，ATP和I型IFN和IFNS型IFN在体外和显着的抗肿瘤效应。此外，联合处理还通过上调编程的死亡配体1（PD-L1）来诱导适应性抗性。其他PD-L1阻滞可以进一步克服这种获得的免疫阻力并实现完全的肿瘤回归。结论caspase-9信号传导有选择地挑衅基于HSP90的化学疗法介导的肿瘤先天感应，从而导致CD8 + T细胞依赖性肿瘤控制。我们的发现暗示胱天冬酶途径的药理调节增加了化学疗法诱导的凋亡的肿瘤内在感应和免疫原性，
使用CRE/LOXP重组系统靶向基因整合到微藻的核基因组
抽象的遗传修饰的微藻被认为是生物能源和重组蛋白质产生的有用工具。然而，微藻核基因组中转基因的随机整合易受异源基因表达的基因沉默。在这里，我们试图使用CRE/ LOXP重组系统进行稳定的转基因表达，将靶向基因整合到雷目层的预定的核基因组位点中。我们构建了一个表达载体质粒编码报告基因（Zeocin耐药基因和绿色荧光蛋白基因； ZEO-2A-GFP）和突变的LOXP来产生创建者细胞。构建了编码IFNα-4的供体载体和抗性霉素的抗性基因，构造了相应突变的LOXP S，并与CRE表达载体一起构建并引入创始人细胞。通过计算抗霉素抗性菌落的数量来确定供体载体与CRE表达载体的最佳比率。对于已建立的克隆，使用各种特定引物集通过基因组PCR确认了靶向积分。供体载体中的靶基因可以使用CRE/ LOXP系统整合到Reinhardtii的预期基因组位点中。rt-PCR表明，IFNα-4在测试的五个独立的转基因细胞系中表达。该结果表明，基于CRE的细胞工程是一种产生表达外源基因的智能微藻的有前途的方法。
肿瘤免疫
由刺激基因编码的干扰素基因的刺激剂是一种378个氨基酸蛋白，其中包含三个功能结构域，即四个N末端跨膜螺旋，一个中央球状结构域，一个中央球状结构域和C-末端域和一个C-末端域（1，2）。sting，也称为TMEM173，MITA和MPYS，是I型IFN刺激剂，充当内质网适配器蛋白，在先天免疫信号传导中起重要作用（3，4）。先天免疫系统是宿主防御的第一线，可以感知并响应来自外部病原体或内部肿瘤的多种危险信号，从而导致炎症细胞因子的分泌以及近端抗原抗原抗原呈递细胞的成熟和激活（5，6）。环状GMP-AMP合酶（CGAS）是一种直接的细胞质DNA传感器，可以生成第二个信使环鸟嘌呤单磷酸 - 单磷酸盐单磷酸盐（CGAMP）（CGAMP），并招募sting以启动一系列下游反应（7-9）。激活的刺激随后募集并激活储罐结合激酶I（TBK1），然后磷酸化转录因子干扰素调节因子3或核因子kappa b，从而导致其核转移以促进I型IFN基因的转录（9-11）。I型IFN的产生进一步增强了抗肿瘤免疫反应（12）。 刺激对于抗癌免疫至关重要，抗癌免疫涉及免疫细胞（例如树突状细胞，正常千型型（NK）细胞和CD8+T细胞）的激活（13-15）。 此外，肿瘤内刺激激活触发了髓样衍生的抑制细胞（MDSC）和免疫抑制的募集（16）。I型IFN的产生进一步增强了抗肿瘤免疫反应（12）。刺激对于抗癌免疫至关重要，抗癌免疫涉及免疫细胞（例如树突状细胞，正常千型型（NK）细胞和CD8+T细胞）的激活（13-15）。此外，肿瘤内刺激激活触发了髓样衍生的抑制细胞（MDSC）和免疫抑制的募集（16）。癌细胞在肿瘤发育和进展过程中抑制CGA/STING途径，从而导致肿瘤免疫逃避（10）。CGA/STING途径是异质性的，具有肿瘤抑制或促肿瘤的活性，这为抗肿瘤治疗的发展提供了巨大的潜力（17，18）。在T-细胞衍生的肿瘤细胞中发现了与STING相关途径的凋亡功能障碍，而小鼠原发性T细胞白血病对刺痛激动剂的反应过度，这表明刺激者具有强大的治疗潜力（19）。泛癌研究表明，刺激在癌组织中高度表达。此外，刺激表达与某些肿瘤类型的临床结局密切相关，表明该蛋白在肿瘤中起重要作用
Krasmulti抑制剂BI 3706674，一种口服生物可用...
BI 1831169和BI 1821736（VSV-GP肿瘤病毒）经过设计，可诱导易于I型IFN的肿瘤中的细胞死亡，并可能刺激免疫细胞募集到肿瘤中（将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤）。1–4如果肿瘤细胞死亡通过术语发生，则释放肿瘤细胞特异性抗原，与先天免疫激活一起诱导抗肿瘤活性。此外，BI 1831169和BI 1821736（VSV-GP溶血病毒）不整合到人类基因组中。2,5