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基因治疗
>随着Genother的标签，由Généthon协调，Généthon是被选为Innovation Health 2030年计划的一部分的5个生物群体之一，法国正在雄心勃勃地获得卓越网络，这是基因治疗工业化的医疗和技术创新的综合商，该网络是基因疗法的工业化，该州认可了该州的策略。 这是法国研究的第一个临床证据后，这是事物的公平回报。最后，为了成功，法国生物技术创新的工业化和避难所化。 1947年第一次使用“基因治疗”一词[1]。 长期以来，在概念状态下，他实现了1970年代和1980年代分子生物学的进步。 第一次临床试验可以追溯到1990年的严重免疫缺陷患者，但阿兰·菲舍尔（Alain Fischer）领导的法国团队归功于第一个概念证明，该试验旨在一项针对2002年与X染色体相关的严重免疫缺陷的试验[2]。 遵循20年的过山车，然后坦率地拿走。 首先，其原理是基于引入DNA或RNA序列来通过开发整合性或非整体载体来纠正基因缺陷的，我们目前正在目睹多样的治疗形式并有针对性的，遗传或获得性疾病。 因此，这些是血液的罕见遗传疾病（免疫缺陷，β-thalassémie等）>随着Genother的标签，由Généthon协调，Généthon是被选为Innovation Health 2030年计划的一部分的5个生物群体之一，法国正在雄心勃勃地获得卓越网络，这是基因治疗工业化的医疗和技术创新的综合商，该网络是基因疗法的工业化，该州认可了该州的策略。这是法国研究的第一个临床证据后，这是事物的公平回报。最后，为了成功，法国生物技术创新的工业化和避难所化。1947年第一次使用“基因治疗”一词[1]。长期以来，在概念状态下，他实现了1970年代和1980年代分子生物学的进步。第一次临床试验可以追溯到1990年的严重免疫缺陷患者，但阿兰·菲舍尔（Alain Fischer）领导的法国团队归功于第一个概念证明，该试验旨在一项针对2002年与X染色体相关的严重免疫缺陷的试验[2]。遵循20年的过山车，然后坦率地拿走。首先，其原理是基于引入DNA或RNA序列来通过开发整合性或非整体载体来纠正基因缺陷的，我们目前正在目睹多样的治疗形式并有针对性的，遗传或获得性疾病。因此，这些是血液的罕见遗传疾病（免疫缺陷，β-thalassémie等）首先通过转导自体细胞（尤其是通过综合载体（retro-Ciral或Lentivi））向患者进行自体细胞的转导，特别是通过转导自体细胞的实体应用。和大脑（肾上腺素肌营养不良）是第一个令人信服的临床结果，其次是市场赌注。今天使用用于治疗淋巴瘤和白血病（2018年针对肿瘤的第一个武装CAR-T细胞到达市场），目前正在开放许多其他类型的癌症。 值得注意的是，这些主要进步的共同点是制作了这些团队的法国起源（所有这些都得到了AFM-Téléthon或在其实验室内的支持）。 社会世界的参与，强大而长期的科学和财务是决定性的，尤其是在“牛的时期用于治疗淋巴瘤和白血病（2018年针对肿瘤的第一个武装CAR-T细胞到达市场），目前正在开放许多其他类型的癌症。值得注意的是，这些主要进步的共同点是制作了这些团队的法国起源（所有这些都得到了AFM-Téléthon或在其实验室内的支持）。社会世界的参与，强大而长期的科学和财务是决定性的，尤其是在“牛
胶原蛋白 X 对于人类 iPSC 衍生软骨细胞的肥大性分化和软骨内骨化而言并非必不可少
摘要 X 型胶原蛋白是一种由肥大性软骨细胞产生的非纤维胶原蛋白，被认为与生长板软骨的钙化过程有关。然而，小鼠中 Col10a1 基因的纯合缺失对生长板形成或骨骼发育无显著影响。为了研究 X 型胶原蛋白在人类软骨细胞中的作用，我们使用双 sgRNA CRISPR/Cas9 系统建立了具有杂合（COL10A1 + / ）或纯合（COL10A1 / ）COL10A1 基因缺失的人类诱导多能干细胞 (hiPSC)。建立了几个突变克隆，并通过先前报道的 3D 诱导方法将其分化为肥大性软骨细胞。亲本与突变细胞系在分化过程中无明显差异，均分化为具有肥大性软骨细胞特征的细胞，提示X胶原蛋白对于人软骨细胞体外肥大性分化而言并非必不可少。为探究X胶原蛋白缺乏对体内的影响，将增殖期或肥大前期的软骨细胞颗粒移植到免疫缺陷小鼠体内。增殖期颗粒衍生组织显示软骨细胞呈带状分布，并转变为模拟生长板的骨组织，且骨的比例在 COL10A1 / 组织中趋于较大。肥大前期颗粒衍生组织产生具有软骨内骨化特征的骨小梁结构，亲本与突变体衍生组织之间无明显差异。对处于肥大期的软骨细胞颗粒进行转录组分析显示，与亲本细胞颗粒相比，COL10A1 / 颗粒中增殖期基因表达较低，钙化期基因表达较高。这些体外和体内数据表明，胶原蛋白 X 对于人类 iPSC 衍生软骨细胞的肥大分化和软骨内骨化是可有可无的，尽管它可能促进分化过程。因此，COL10A1 / iPSC 系可用于研究胶原蛋白 X 在软骨细胞分化中的生理作用。© 2023 作者。JBMR Plus 由 Wiley Periodicals LLC 代表美国骨矿研究学会出版。
口咽微生物生态系统扰动会影响常见可变免疫缺陷
多年来，人类微生物组对健康和疾病的影响的影响越来越多（1）。高通量测序中的技术进步导致在维持人免疫系统的体内稳态环境中识别微生物组宿主相互作用（2）。此外，微生物群体系结构中的扰动（称为营养不良）与各种人类疾病有关（3-5）。气道微生物组是呼吸稳态的关键驱动力（6），与感染，超敏反应和免疫介导的疾病的敏感性有关（7）。粘膜免疫球蛋白在调节微生物组组成时发挥多种免疫效应子功能（8，9）。分泌的Iga对于使强大的宿主 - 微生物共生症至关重要，可以通过排除外源竞争者的粘膜壁ni，从而在粘膜壁ni中定殖（10）。患有先天性免疫误差（IEI）的患者，适应性或先天免疫系统缺陷导致胃肠道，呼吸道和皮肤介入经常与营养不良有关（11，12）。特别是，由于粘膜免疫力缺陷和微生物易位增加，肠道微生物群的变化已经描述了常见可变免疫降低（CVID）的患者（13，14），导致炎症和免疫失调（13，15）。cVID是最常见的IEI，其特征是低磁性血症，对疫苗接种的抗体反应受损和复发性呼吸道感染（14）。CVID患者中呼吸道微生物组的数据有限（16）。大约一半的患者会出现其他非感染并发症，例如自身免疫性疾病，淋巴增生和恶性肿瘤（14）。在CVID中，感染，免疫失调和微生物免疫相互作用的扰动可能导致气道失调，这有助于建立肺部损伤。通过常规培养方法，我们先前显示了炎型烟草和肺炎链球菌上呼吸道定植与CVID中的呼吸合并症之间的联系（16）。在这项单中心研究中，我们通过分子方法研究了口咽的细菌组成。我们使用口咽为易于访问的采样站点，被证明是有足够反映
靶向基因传递：落地何处
血液遗传疾病是由基因或其调控元件的突变引起的，这些突变会导致蛋白质功能失调、失调或缺失。传统的基因治疗方法是使用病毒载体将突变基因的功能性拷贝添加到患者细胞中，例如腺相关病毒 (AAV)（Mingozzi 和 High，2011）和慢病毒 (LV) 衍生载体（Naldini，2011）。这些经过修饰的病毒可以将其基因组中编码的转基因表达盒递送到细胞核中，在那里使用遗传信息。这种基因替换策略与突变无关，因此可以使患有相同疾病的患者受益，无论其基因型如何。尽管在体外和体内治疗多种单基因疾病方面取得了显著成功（ Dunbar 等人，2018 年），但在改善治疗结果和治疗具有挑战性的单基因疾病（如血红蛋白病、免疫缺陷和先天性贫血）以及多因素血液疾病（如癌症、自身免疫和感染性疾病）方面仍然存在重大障碍。除了载体特异性问题，如免疫原性和向性（ Masat 等人，2013 年； Colella 等人，2018 年）（超出了本综述的范围）之外，经典基因置换有一个主要局限性：很难在病毒载体环境中忠实地重现内源启动子的特性和基因特异性调控。组织、发育和刺激特异性基因表达需要不同基因组元件（启动子、增强子和沉默子）的复杂相互作用，这些元件可能位于基因组的较远区域，跨越几千个碱基（Schoenfelder and Fraser，2019 年）。AAV 载体是小病毒（约 4.7 kb），限制了表达盒中调控元件的选择，尤其是在递送大型转基因时（Li and Samulski，2020 年）。此外，它们主要以游离体的形式存在于非分裂细胞中，并在细胞分裂过程中逐渐丢失（Nakai 等人，2001 年；Ehrhardt 等人，2003 年；Bortolussi 等人，2014 年），这是一个主要障碍
慢性粘膜念珠菌病
1。ch慢性更多候选人。J Acad Dermatol Acad。1994; 3：PS14-S7 2。 Verdonk FL的Van，Plant TS，Hoischen A，Smeekens SP，Joosten Lab，Gilissen C和Al。 STAT1自加体慢性癌症中的突变。 n Engel J Med。 2011; 34：54：-6 3。 K，St.S，Rombold S，Seidl H，Birth H，Hope H等。 患有更多念珠菌病的患者支持IL-17和IL-2的产生 J投资者Dermatol。 2008; 128：260--5 4。 van到5月JWM，Kullberg bj的CAA，MG的游泳，IPH，您的RH Morsche。 候选特定的干扰和candisis的TOL样接收器多态性。 neth J Med。 2003; 61：365--9 5。 Toubana J，Okada S，Hiller J，Oleastro ML，MCA的Bederra和Al。 杂合STAT1无功能突变是意外的PhonType临床肉汤。 血。 2016; 127：3154--64。 6。 ch 慢性更多候选人。 dis J. 感染儿科 2001; 20：197--206。 7。 egri n，街头A，Deyon-Martine A，IO，Vlagea A，Garci AP和Al。 摘要原发性和慢性慢性病念珠菌病：病原体，真实和治疗学。 免疫疾病神秘（制造）。 2021; 49：118--2 8。1994; 3：PS14-S72。Verdonk FL的Van，Plant TS，Hoischen A，Smeekens SP，Joosten Lab，Gilissen C和Al。STAT1自加体慢性癌症中的突变。 n Engel J Med。 2011; 34：54：-6 3。 K，St.S，Rombold S，Seidl H，Birth H，Hope H等。 患有更多念珠菌病的患者支持IL-17和IL-2的产生 J投资者Dermatol。 2008; 128：260--5 4。 van到5月JWM，Kullberg bj的CAA，MG的游泳，IPH，您的RH Morsche。 候选特定的干扰和candisis的TOL样接收器多态性。 neth J Med。 2003; 61：365--9 5。 Toubana J，Okada S，Hiller J，Oleastro ML，MCA的Bederra和Al。 杂合STAT1无功能突变是意外的PhonType临床肉汤。 血。 2016; 127：3154--64。 6。 ch 慢性更多候选人。 dis J. 感染儿科 2001; 20：197--206。 7。 egri n，街头A，Deyon-Martine A，IO，Vlagea A，Garci AP和Al。 摘要原发性和慢性慢性病念珠菌病：病原体，真实和治疗学。 免疫疾病神秘（制造）。 2021; 49：118--2 8。STAT1自加体慢性癌症中的突变。n Engel J Med。2011; 34：54：-63。K，St.S，Rombold S，Seidl H，Birth H，Hope H等。患有更多念珠菌病的患者支持IL-17和IL-2的产生J投资者Dermatol。2008; 128：260--5 4。 van到5月JWM，Kullberg bj的CAA，MG的游泳，IPH，您的RH Morsche。 候选特定的干扰和candisis的TOL样接收器多态性。 neth J Med。 2003; 61：365--9 5。 Toubana J，Okada S，Hiller J，Oleastro ML，MCA的Bederra和Al。 杂合STAT1无功能突变是意外的PhonType临床肉汤。 血。 2016; 127：3154--64。 6。 ch 慢性更多候选人。 dis J. 感染儿科 2001; 20：197--206。 7。 egri n，街头A，Deyon-Martine A，IO，Vlagea A，Garci AP和Al。 摘要原发性和慢性慢性病念珠菌病：病原体，真实和治疗学。 免疫疾病神秘（制造）。 2021; 49：118--2 8。2008; 128：260--54。van到5月JWM，Kullberg bj的CAA，MG的游泳，IPH，您的RH Morsche。候选特定的干扰和candisis的TOL样接收器多态性。neth J Med。2003; 61：365--9 5。 Toubana J，Okada S，Hiller J，Oleastro ML，MCA的Bederra和Al。 杂合STAT1无功能突变是意外的PhonType临床肉汤。 血。 2016; 127：3154--64。 6。 ch 慢性更多候选人。 dis J. 感染儿科 2001; 20：197--206。 7。 egri n，街头A，Deyon-Martine A，IO，Vlagea A，Garci AP和Al。 摘要原发性和慢性慢性病念珠菌病：病原体，真实和治疗学。 免疫疾病神秘（制造）。 2021; 49：118--2 8。2003; 61：365--95。Toubana J，Okada S，Hiller J，Oleastro ML，MCA的Bederra和Al。 杂合STAT1无功能突变是意外的PhonType临床肉汤。 血。 2016; 127：3154--64。 6。 ch 慢性更多候选人。 dis J. 感染儿科 2001; 20：197--206。 7。 egri n，街头A，Deyon-Martine A，IO，Vlagea A，Garci AP和Al。 摘要原发性和慢性慢性病念珠菌病：病原体，真实和治疗学。 免疫疾病神秘（制造）。 2021; 49：118--2 8。Toubana J，Okada S，Hiller J，Oleastro ML，MCA的Bederra和Al。杂合STAT1无功能突变是意外的PhonType临床肉汤。血。2016; 127：3154--64。6。ch慢性更多候选人。dis J. 感染儿科2001; 20：197--206。 7。 egri n，街头A，Deyon-Martine A，IO，Vlagea A，Garci AP和Al。 摘要原发性和慢性慢性病念珠菌病：病原体，真实和治疗学。 免疫疾病神秘（制造）。 2021; 49：118--2 8。2001; 20：197--206。7。egri n，街头A，Deyon-Martine A，IO，Vlagea A，Garci AP和Al。摘要原发性和慢性慢性病念珠菌病：病原体，真实和治疗学。免疫疾病神秘（制造）。2021; 49：118--28。van de veerdonk fl，Netea Mg。慢性粘膜念珠菌病的治疗选择。J感染。2016; 5：56 --- 60。 9。 Higgins E，Shehri TA，McAleer MA，Conlon N，Feighery C，Lilic D等。 使用鲁唑替尼成功治疗慢性粘膜2016; 5：56 --- 60。9。Higgins E，Shehri TA，McAleer MA，Conlon N，Feighery C，Lilic D等。使用鲁唑替尼成功治疗慢性粘膜
造血干细胞同源基因编辑的进展与障碍
基因修饰或插入最初于 20 世纪 70 年代初提出作为治疗遗传性疾病的方法 [ 1 ]。造血干细胞 (HSC) 是基因治疗的首选目标，因为它们能够维持终生造血，从而能够持久缓解一系列疾病。目前，遗传性血液疾病的基因治疗方法主要包括从患有潜在遗传缺陷的个体中提取造血干细胞和祖细胞 (HSPC)，并在体外进行基因修饰后进行过继转移（图 1 a）。数十年来在临床上进行的同种异体 HSPC 移植为这种新方法的治疗转化提供了路线图。在自体移植基因修饰的 HSPC 时，可以避免同种异体反应性并发症并降低预处理方案的复杂性，与同种异体 HSPC 移植相比，它们具有显著优势。使用基于 γ 逆转录病毒载体的基因递送载体的临床试验最初于 20 世纪 90 年代获得批准，但仅检测到少量校正细胞，并且未观察到潜在缺陷的表型校正。重新关注优化体外转导条件和增加预处理方案以利于转导细胞的植入，导致在原发性免疫缺陷患者中首次获得明确的临床成功[2-4]。然而，随后报告称接受治疗的患者中载体介导的原癌基因插入激活导致恶性肿瘤[5-7]，这鼓励了主要基于 HIV-1 慢病毒亚家族逆转录病毒的替代载体设计的开发（图 1b）。慢病毒载体的独特成分促进其在非分裂的 HSPC 内的核易位，进一步增强这些细胞的转导。这些载体中 3′-LTR 启动子和增强子元件的消除也提供了一个关键的自失活 (SIN) 安全特性，以减轻对可能与内源性 HIV 颗粒重组或载体整合基因组位点附近原癌基因意外激活的担忧。然而，对于这些 SIN 载体，转基因表达的效率高度依赖于添加
对内脏利什曼原虫的免疫反应
L. donovani和l. int。婴儿感染与广泛的临床光谱相关，从无症状病例到具有高死亡率的内脏利什曼病（VL）。临床表现，例如Kala-azar真皮利什曼病（PKDL）和内脏利什曼病菌相关的胞菌细胞淋巴淋巴结症模因症（VL相关的HLHH-MIMIC），进一步有助于临床表现的多样性。这些临床变异因宿主的免疫反应与寄生虫的逃逸机制之间的复杂相互作用而错综复杂。这项叙述性综述旨在阐明与每种临床表现相关的潜在免疫机制，这是在过去5年内从已发表的文献中提取的。特定的注意是针对先天性免疫误差并获得免疫剂的患者的内脏利什曼原虫sinfection。在VL中，寄生虫利用各种免疫逃避机制，包括免疫检查点，导致主要抗炎性环境，利用寄生虫存活。相反，将近70％的个体能够安装有效的促炎性免疫反应，形成含有寄生虫的肉芽肿。尽管如此，某些患者可能会在免疫抑制后会经历该疾病的重新激活，从而挑战了当前对寄生虫的理解。患有艾滋病毒的人和那些具有先天性免疫力的人会出现更严重的感染过程，通常具有较高的复发率。因此，至关重要的是，在疾病复发和VL-与MIMIM的患者中排除原发性和获得的免疫降低。由于临床相似性，VL和HLH之间的区别可能具有挑战性，这表明称为VL-相关HLH的病态实体可能代表了症状性VL的严重表现，应认为更准确地将这种情况称为VL与VL相关的HLH-MIMIMIMIMIM。因此，在患有HLH的患者中不包括VL是必不可少的，因为适当的抗菌治疗可以逆转免疫失调。对利什曼原虫感染的免疫宿主相互作用的全面理解对于制定有效治疗和减轻疾病负担的预防策略至关重要。
引文 Ouimet F、Fortin J、Bogossian A、Padley N、Chapdelaine H 和 Racine E (2023) 先天性残疾从儿科过渡到成人医疗保健
随着成年，患有先天性免疫缺陷（又称原发性免疫缺陷）等慢性疾病的青少年必须为从儿科护理转向成人护理的艰难时期做好准备。在慢性病从儿科到成人护理的过渡中，护理的连续性、关系的连续性、信息缺乏和病情的自我管理等挑战现在已成为众所周知的问题（1、2，Padley N、Moubayed D、Lanteigne A、Ouimet F、Clermont MJ、Fournier A 等人。从儿科到成人健康服务的过渡：人类繁荣的愿望和实践。国际质量研究健康福祉杂志（审查中 - 2023 年））。此外，由于缺乏随访和治疗依从性差，青少年在过渡期内容易出现更高的发病率和死亡率（3）。除了医疗转变之外，青少年及其家人还要经历生活中的其他转变，即从青少年到成年的转变，这代表着一系列身体、心理、社会和环境变化。尽管医疗保健转变如今是一个新兴的研究领域，但很少有人关注 IEI。这令人担忧，因为每种慢性病都有不同的治疗要求和临床表现，而这些可能无法在同质的转变过程中得到适应。例如，IEI 具有临床意义，如需要高度专业化的跨诊所护理以及社会心理和认知并发症，这可能会对平稳转变造成额外的障碍。据我们所知，专门研究 IEI 医疗保健转变的研究很少（3-7），其中只有一项研究包括了青少年或其家人的观点（7）。在研究中纳入患者及其家人的观点对于影响制定能够更具体地满足他们需求的计划或程序至关重要。忽视他们的观点可能会导致过渡计划过于以治疗依从性和医疗依从性为中心，而这些优先事项可能与青少年及其家人的需求和价值观不一致，从而导致次优结果 ( 8 )。我们进行了一项定性研究，以更好地了解专门为 IEI 提供门诊护理的免疫学诊所的青少年和父母的观点。我们力求更广泛地了解他们的经历、需求以及他们在从儿科护理过渡到成人护理方面面临的挑战。
癌症干细胞：HCC 领域的潜在突破 - ...
与正常组织中的干细胞一样，癌症干细胞 (CSC) 是肿瘤组织中具有“类干细胞”特征的小细胞群。CSC 具有自我更新和分化为异质性肿瘤细胞的能力，这些肿瘤细胞负责肿瘤的维持和增殖（Batlle and Clevers，2017）。CD34 + /CD138 − 细胞能够在急性髓系白血病中引发肿瘤是 CSC 的第一个确凿证据（Bonnet and Dick，1997）。基于这一突破，随后在多种造血系统癌症和实体瘤中发现了 CSC。肝细胞癌占原发性肝癌发病率的大多数，并且已经通过在 HCC 中鉴定出几种表面标志物证明了 CSC 的存在（Machida，2017）。大量研究表明CSC为HCC提供了增殖、侵袭和复发优势。即便如此，CSC在HCC中的存在仍然存在争议，这在CSC起源理论中尤其明显（见图1）。一些研究表明CSC来源于肝祖细胞（LPC），巨噬细胞分泌的TNF-α在炎症诱导下将LPC转变为CSC为该理论提供了有力证据（LiXF等，2017）。其他研究表明CSC来源于成熟细胞和胆管细胞在遗传和/或表观遗传变化的影响下去分化（Nio等，2017）。更有趣的是，通过多能性诱导物（如 Nanog、Oct4、Yamanaka 因子和 Sox2）重编程产生 CSC 的说法也被广泛接受（ Yamashita and Wang，2013 ），也有研究声称 CSC 来源于骨髓干细胞（ Kim et al.，2010 ）。面对 CSC 来源的争议，研究者尝试利用体外培养和免疫缺陷肿瘤模型探索 CSC 的来源，例如来源于体外培养的球形细胞和来源于癌细胞与干细胞的融合细胞均被认为是 CSC（ Wang R. et al.，2016 ）。但体外诱导的 CSC 是否与体内肿瘤中的 CSC 一致仍存在疑问（ Magee et al.，2012 ）。一方面，
前瞻性临床试验，以提高免疫检查点抑制剂毒性的研究
癌症免疫疗法基于以下原则：患者可以利用患者自身的免疫系统拒绝恶性肿瘤。免疫癌症的概念是通过免疫监测来消除许多早期癌症的概念，并通过免疫剂量小鼠的实验和免疫疾病个体的流行病学研究来支持[1]。癌细胞必须变得较少的免疫原性或禁用免疫学成分，以生存并分布在整个体内。目前在诊所或开发中使用了许多癌症抗药性技术，例如细胞因子，细胞疗法，用于基因转移的病毒载体和基于抗体的疗法[2]。总的来说，这些治疗方法代表了癌症治疗的范式转移，它通过靶向宿主免疫反应中的关键途径和细胞类型而不是癌细胞，并且已经成功地改善了固体瘤和血液学恶性肿瘤患者的临床结果[3-6]。抗原特异性T细胞受体和辅助受体是激活T细胞的信号的传递所必需的[7]。这些附件受体可增强或抑制TCR介导的信号。辅助受体CTLA-4和PD-1（被激活的T细胞）充当负调节剂，可抑制T细胞响应[8]。通常，“免疫检查点阻滞”一词是指通过使用拮抗单克隆抗体来促进T细胞免疫的治疗策略[9]。免疫检查点抑制剂调节免疫系统，这样做可以沉淀一组独特的副作用，称为免疫相关的不良事件（IRAE）。这些与传统化学治疗剂的毒性不同，由于其免疫机制[10-12]。iraes可以影响皮肤（例如，维多利戈和自身免疫性皮炎）[12]，胃肠道（gi）区域（结肠炎）[13]，肺（肺炎）[14-16] [14-16]，内分泌器官（胸骨炎，甲状腺炎或过度蛋白质肾上腺抑制作用，肾上腺肾上腺肾上腺肾上腺抑制作用，或抑制性肾上腺肾上腺肿瘤，或不适症状肾上腺炎，垂体炎）[17，18]，肌肉骨骼系统（关节炎，肌炎）[19]，肾脏（肾炎）[20] [20]，肝脏（肝炎）[21]，中枢或周围神经系统（神经性病，脑病，脑炎）[22] [22]，以及眼睛炎炎/IRIPIS/IRIPIS [23] [23];