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齐多夫定药效团在多靶点治疗中的应用...
摘要：多药理学的概念包括多种药物联合治疗方案（药物组合或鸡尾酒疗法）、固定剂量组合（FDC）以及与不同靶点结合的单一药物（多靶点药物）。多药理学方法广泛应用于获得性免疫缺陷综合征（AIDS）的治疗，为数百万艾滋病毒感染者提供挽救生命的疗法。尽管联合抗逆转录病毒疗法（cART）在抑制病毒载量和延长患者生存期方面取得了成功，但由于出现了耐药菌株和患者对 cART 的依从性较差，开发新药已成为当务之急。3′-叠氮-2′,3′-双脱氧胸苷，也称为叠氮胸苷或齐多夫定（AZT），由于其良好的抗逆转录病毒活性，是寻找新化合物的广泛使用的起始支架。通过分子杂交这一药物化学工具，AZT 已被纳入多种化合物的结构中，从而可以开发多靶点定向配体 (MTDL) 作为抗逆转录病毒药物。本综述旨在系统地探索和批判性地讨论基于 AZT 的化合物作为治疗艾滋病的潜在 MTDL。综述结果使我们得出结论：(i) AZT 杂化物仍然值得探索，因为它们可以提供针对 HIV-1 复制周期不同步骤的高活性化合物；(ii) AZT 是制备具有增强细胞渗透性的辅助药物的良好起点。
低价锰原子在陶瓷上稳定为一氧化二氮合成
心肌和心律不齐的纤维化变化代表系统性硬化症（SSC）的致命并发症，但是基本机制仍然难以捉摸。小鼠过度表达转录因子FOSL-2（FOSL-2 TG）代表SSC的动物模型。Fosl-2 tg mice showed interstitial cardiac fi brosis, disorganized connexin-43/40 in intercalated discs and deregulated expression of genes controlling conduction system, and developed higher heart rate (HR), prolonged QT intervals, arrhythmias with prevalence of premature ventricular contractions, ventricular tachycardias, II-degree atrio-ventricular blocks并降低了人力资源变异性。用异丙肾上腺素FOSL-2 TG小鼠刺激后，HR反应受损。与FOSL-2 TG相比，免疫dim dim rag2 - / - fosl-2 tg小鼠受到增强的心肌纤维化和ECG异常的保护。转录组学分析表明，FOSL-2-ERVERSESS是造成心脏纤维细胞的纤维性特征的原因，而FOSL-2 TG小鼠中的炎症成分激活了它们的纤维性和心律失常的作用表型。在人类心脏纤维细胞中，FOSL-2超过表达增强了肌纤维细胞的签名，在proinmotal或pro粘连刺激下。这些结果表明，在免疫性条件下，转录因子FOSL-2夸大了肌纤维纤维肌，心律不齐和对压力的异常反应。
基因组编辑技术作为针对病毒病原体的细胞防御
病毒传染病是对世界人口福利的重要威胁。除了广泛的急性急性病毒感染（例如登革热）和慢性感染[基因组编辑技术，包括定期间隔短的短膜重复序列（CRISPR） - 千里相关（CAS）蛋白质（CAS）蛋白质，锌 - 纤维细胞核酸酶（ZFN），转录激活剂类似激活剂效应核酸酶（TALENS）在模型中都在模型中进行了基本的临床治疗方法，用于新的临床疾病和新的临床疾病。基因组编辑工具已用于消除潜在感染并为新感染提供抗性。越来越多的证据表明，基于基因组编辑的抗病毒策略的设计很容易设计，并且可以通过包括新兴冠状病毒在内的各种病毒病原体（包括新兴的病原体）来迅速适应感染。在这里，我们回顾了基因组编辑技术的开发和应用，以防止或消除由HIV，HBV，HPV，HSV和SARS-COV-2引起的感染，并讨论最新进展如何启发基因组对病毒感染疾病的新型治疗的进一步发展。
裸露的血清神经：在没有血清转化的情况下对SARS-COV-2的细胞免疫反应
暴露于SARS-COV-2后决定感染是否会发生的因素仍然难以捉摸。某些SARS-COV-2曝光的个体安装了特定的T细胞响应，但无法进行血清构成，代表了一个人群，该人口可能会进一步清楚感染易感性和针对SARS-COV-2的保护性质。暴露于血清传播病原体的患者中，人类免疫降低病毒和乙型肝炎病毒以及性传播的性传播病毒乙型肝炎病毒和单纯疱疹病毒。通过比较血清-COV-2的血清神经T细胞反应与这些高度不同的病毒的静态细胞免疫的质量，出现了常见的模式，这些模式就对细胞免疫抗感染的作用提供了见解。对于SARS-COV-2和丙型肝炎，裸露的血清染料中的T细胞反应始终高于未暴露的个体，但低于感染的血清阳性患者。T细胞对丙型肝炎的持续性取决于反复暴露于抗原 - 单一暴露不会产生长寿命的记忆T细胞。最后，暴露于SARS-COV-2会诱导不同程度的免疫激活，这表明暴露的血清染色个体代表光谱上的点，而不是离散组。一起，这些发现描绘了感染性质的复杂景观，但提供了有关SARS-COV-2疾病早期可能具有保护性的线索。有必要对这种现象的进一步研究，特别是通过队列研究。
传染病评估常见问题解答
•如果第一剂量的轮状病毒疫苗被无意间给予了比第一个剂量的最大年龄的婴儿，则应咨询健康的医疗（MOH）/MOH。•如果出于任何原因（例如，婴儿吐或反流疫苗）给予不完全剂量，则不应施用替代剂量。•患有轮状病毒胃肠炎的婴儿应接受或继续接受免疫。•轮状病毒疫苗系列应使用相同的疫苗产品完成。但是，如果使用第一个剂量的产品不可用或未知，则应使用可用产品完成疫苗系列。如果该系列中的任何剂量是旋转的或未知的，则应总共给予三剂疫苗。•轮状病毒疫苗可以与直播肠胃外疫苗之前或之后同时或在任何时间进行给药。•人类免疫差病毒（HIV）阳性母亲出生的婴儿可以安全接收轮状病毒疫苗。这些婴儿中的大多数（大于99％）不会感染HIV。如果它们被感染，则直到在婴儿期后期（轮状病毒疫苗后）才能显着免疫功能低下。•母亲在怀孕期间接受生物制剂的婴儿可能有资格接受轮状病毒疫苗。请参阅有关慢性健康状况和/或免疫抑制个人免疫的标准的第2.7节中的摘要表以确定资格。
针对 RNA 病毒的非常规抗病毒药物的宿主细胞靶标
摘要：最近的 COVID-19 危机凸显了 RNA 病毒的重要性。该组中最突出的成员是 SARS-CoV-2（冠状病毒）、HIV（人类免疫缺陷病毒）、EBOV（埃博拉病毒）、DENV（登革热病毒）、HCV（丙型肝炎病毒）、ZIKV（寨卡病毒）、CHIKV（基孔肯雅病毒）和甲型流感病毒。除了产生逆转录酶的逆转录病毒外，大多数 RNA 病毒都编码 RNA 依赖性 RNA 聚合酶，这些聚合酶不包括分子校对工具，这是这些病毒在宿主细胞中繁殖时具有高突变能力的原因。加上它们能够以不同方式操纵宿主的免疫系统，它们的高突变频率对开发有效和持久的疫苗和/或治疗方法提出了挑战。因此，使用抗病毒靶向剂虽然是抗感染治疗策略的重要组成部分，但可能会导致选择耐药变体。宿主细胞复制和加工机制对于病毒的复制周期至关重要，并引起了人们对针对宿主机制的药物作为治疗病毒感染的治疗替代品的潜在用途的关注。在这篇综述中，我们讨论了具有抗病毒作用的小分子，它们针对许多 RNA 病毒感染周期不同阶段的细胞因子。我们强调重新利用 FDA 批准的具有广谱抗病毒活性的药物。最后，我们假设 ferruginol 类似物 (18-(邻苯二甲酰亚胺-2-基) ferruginol) 是一种潜在的宿主靶向抗病毒药物。
靶向CCR5的新型TALEN的临床前评估证实了对HIV -1感染的抗性的功效和安全性
治疗感染人类免疫障碍病毒（HIV）的患者旨在防止病毒复制但无法消除病毒的疗法。尽管同种异体CCR5的移植32个纯合干细胞移植提供了治愈一些患者的治疗方法，但由于潜在的侧面影响，这种方法不被视为一般的治疗策略。相反，编码C-C趋化因子受体（CCR5）基因座的基因编辑（编码主要的HIV colecector）已显示出对CCR5-纤维化HIV菌株的抗性。在这里，提出了一种工程的转录激活剂样核酸酶（TALEN），可以在造血细胞中实现有效的CCR5编辑。将TALEN编码mRNA转移到原代CD4 + T细胞中后，高达89％的CCR5等位基因被破坏。基因分型证实了CCR5编辑的细胞的遗传稳定性，而全基因组的靶向分析确定了没有相关的诱变事件。在用CCR5-循环艾滋病毒挑战编辑的T细胞时，会观察到剂量依赖性的保护。功能评估表明，在增殖和它们在外源刺激时分泌细胞因子的能力方面，编辑和对照细胞之间没有显着差异。总而言之，一项高度活跃和特定的破坏CCR5已成功设计，为其在造血干细胞移植物中的临床应用铺平了道路。
造血干细胞中临床相关的基因编辑治疗丙酮酸激酶缺乏症
丙酮酸激酶降低（PKD）是一种常染色体衰竭，是慢性非细胞性溶血性贫血的主要原因。pKD是由丙酮酸激酶，肝脏和红细胞（PKLR）基因中的突变引起的，该基因编码为红酮丙酮酸激酶蛋白（RPK）编码。rpk与红细胞（RBC）厌氧糖酵解的最后一步有关，负责维持正常的红细胞ATP水平。PKD的唯一治疗方法是同种异性造血茎和祖细胞（HSPC）移植，与显着的发病率和死亡率相关，尤其是PKD患者。在这里，我们通过PKLR内源性基因座的精确基因编辑来解决PKD的校正，以保持呈红生酶期间RPK酶的严格调节。我们合并了CRISPR-CAS9系统和供体的腺相关载体（RAAV）递送，以建立一个有效，安全且临床上适用的系统，以在人类造血祖先中RPK同工型的翻译起始位点敲击治疗序列。编辑的人类造血祖细胞在原发性和继发性免疫型小鼠中有效地重构的人伴有人伴有。源自编辑的PKD-HSPC的红细胞细胞恢复了正常的ATP水平，表明基因编辑后PKD红细胞生成中RPK功能的恢复。 我们的基因编辑策略可能代表了PKD患者RBC中RPK功能的终生疗法。红细胞细胞恢复了正常的ATP水平，表明基因编辑后PKD红细胞生成中RPK功能的恢复。我们的基因编辑策略可能代表了PKD患者RBC中RPK功能的终生疗法。
新型口服脊髓灰质炎疫苗 2 型 (nOPV2)
特别警告和使用注意事项 腹泻 如果出现腹泻和/或呕吐（包括胃肠道感染），所接种的剂量将被视为未接种，应在康复后重新接种。 传播 与 Sabin-2 一样，nOPV2 会随粪便排出，也可能随疫苗接种者的唾液排出。疫苗病毒有可能传播给密切接触者，并且可能不会比 Sabin-2 传播得更多，也可能更少。与免疫缺陷症患者密切接触时，应谨慎使用 nOPV2。如果必须发生个人接触，应采取预防措施，避免接触接种者的粪便或唾液。 HIV 尽管目前没有关于在感染人类免疫缺陷病毒 (HIV) 的个体中使用 nOPV2 的具体数据，包括无症状和有症状的个体，但卫生当局可能考虑对此类人群采用与 Sabin-2 类似的 nOPV2 方法，因为它源自 Sabin 2 型毒株。药物相互作用在一项 nOPV2 与 Sabin 株二价 OPV 1 型和 3 型共同给药的 2 期研究中，与单独使用 nOPV2 相比，共同给药时对 2 型的免疫反应降低。未接种过先前脊髓灰质炎疫苗的健康 6 周龄婴儿在 6、10 和 14 周龄时分别接受三剂单独 nOPV2、nOPV2 和 bOPV 或单独 bOPV。按研究组划分的 2 型脊髓灰质炎病毒免疫反应总结（95% 可信区间）
论文类型（文章
摘要：感染的抗体依赖性增强 (ADE) 已成为许多病毒研究的关注点。它与感染的严重程度有关。ADE 由非中和抗体、亚中和浓度的抗体或交叉反应的非中和抗体介导。血浆疗法、B 细胞免疫和抗体疗法等治疗方法可能会引发 ADE。它也被视为疫苗开发的障碍。在包括登革热病毒 (DENV)、严重急性呼吸综合征 (SARS) 病毒、中东呼吸综合征 (MERS) 病毒、人类免疫缺陷病毒 (HIV)、埃博拉病毒、寨卡病毒和流感病毒在内的病毒中，ADE 的可能机制已被假设和描述。ADE 提高了有效感染表达补体受体或 Fc 受体 (FcR) 而不是病毒受体的细胞的可能性。当 FcR（特别是 Fc γ 受体）和/或补体系统（特别是补体 1q (C1q)）允许病毒-抗体复合物进入细胞时，就会发生 ADE。此外，ADE 会改变先天免疫途径以逃避裂解，从而促进病毒在产生病毒颗粒的细胞内复制。本综述讨论了 FcR 和下游免疫调节途径在 ADE 中的参与、补体系统和先天抗病毒信号通路修饰在 ADE 中的参与及其对促进病毒复制的影响。此外，我们还概述了迄今为止报告的不同病毒病例中的 ADE 模式。