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使用 CRISPR/Cas9 作为研究人类传染性病毒的工具
成簇的规律间隔短回文重复序列 (CRISPR) 系统是一套多功能的基因编辑工具包，在农业实践、食品工业、生物技术、生物医学和临床研究等各种应用领域发挥着各种革命性的功能。特别是，作为一种新型的抗病毒方法，CRISPR/Cas9 系统已被广泛有效地用于对抗人类传染性病毒。包括人类免疫缺陷病毒 (HIV)、乙型肝炎病毒 (HBV)、人乳头瘤病毒 (HPV) 和其他病毒在内的传染病仍然是全球威胁，并有可能引发大流行。为了促进病毒清除，CRISPR/Cas9 系统已经被定制为通过修改宿主基因组或直接以 DNA 形式靶向病毒固有因子赋予宿主动物新的抗病毒能力。尽管仍需克服一些限制和困难，但这项技术在治疗人类病毒性传染病方面具有巨大的前景。在这篇综述中，我们将首先介绍 CRISPR/Cas9 系统的简要生物学特征，包括描述 CRISPR/Cas9 的结构和组成；随后，我们将重点介绍使用 CRISPR/Cas9 系统对抗多种人类传染性病毒的研究和应用，并讨论在临床前和临床环境中使用该新平台作为抗病毒策略所面临的挑战和未来前景。
原发性免疫缺陷的基因疗法
基因治疗是使用自体造血干细胞移植的一级免疫降低（PID）的创新治疗方法，可通过添加或编辑的添加或编辑版本的缺失或出现导致PID的基因的添加或编辑版本来提供干细胞。对1990 - 2000年的PID基因疗法的初步研究，使用了整合鼠γ-逆转录病毒载体。这些研究在许多情况下显示出临床效率，尤其是在再灌注细胞之前的骨髓细胞减少条件条件下，这些载体引起了几名患者的遗传毒性和白细胞增生性疾病的发育。最近的研究使用了慢病毒载体，其中长时间的增强子元素在逆转录过程中重复自我激活（“ sin”载体）。这些犯罪载体具有出色的安全性，并且尚未据报道引起任何临床上显着的遗传毒性。基因疗法已成功治疗了几种PID，包括腺苷脱氨酶严重的合并免疫耐药性（SCID），X连锁SCID，Artemis SCID，Wiskott-Aldrich综合征，X连接的慢性肉芽肿性疾病和白细胞粘附性降低效率。总的来说，在近几十年来，PID的基因治疗在效率和安全性方面已经取得了比同种异体HSCT相等或更好。方法的进一步改善应导致基因治疗的更一致和可靠的效率，以获得越来越多的PID列表。
原发性免疫缺陷症中自身免疫性血细胞减少症的靶向治疗
原发性免疫缺陷 (PID) 是一组罕见的先天性免疫系统疾病。自身免疫性血细胞减少症 (AIC) 是 PID 患者中最常见的自身免疫表现。PID 患者的 AIC 治疗可能非常具有挑战性，因为它们通常是慢性、复发性且对一线疗法具有抵抗力，因此需要多种替代治疗方案。此外，考虑到这些患者对感染的易感性增加，免疫抑制应该得到很好的平衡。缺乏针对 PID 患者 AIC 的具体治疗指南。治疗选择应以潜在疾病为指导。对 PID 中 AIC 发生的致病机制的研究以及我们日益增强的确定免疫失调分子基础的能力为开发新的靶向治疗铺平了道路。理想情况下，靶向治疗针对过度表达或过度活跃的基因产物或替代有缺陷的蛋白质，恢复受损的途径。实际上，分子诊断或特定药物并不总是可行的。然而，确定 PID 的类别或免疫表型有助于选择针对可疑致病机制的半靶向疗法。在本综述中，我们根据不同的免疫靶点概述了 PID 患者中 AIC 的所有治疗干预措施。特别是，我们专注于 T 细胞和/或 B 细胞靶向疗法。为了支持未来的决策，需要进行前瞻性研究，以确定 AIC 和 PID 患者的治疗反应并预测/分层生物标志物。
感染HIV感染患者的关节曲安西尔酮注射
背景：生化库欣的综合征（IC）通常在长期暴露于皮质类固醇的情况下发展，但是在接受HIV治疗的患者或利托纳韦治疗的患者中，它可以发生在单剂量后发生。我们提出了一名患者，该患者由于共依性与Triamcinolone之间的相互作用，文献的综述以及我们所知的是第一个作为肺栓塞表现出的IC的情况。Case Presentation: A 55-year old male with a past medical history of human immuno- de fi ciency virus, undetectable for 15 years and currently on elvitegravir/cobicistat/emtricita- bine/tenofovir alafenamide, received 2 intra-articular injections of triamcinolone one month apart for a Baker ' s cyst in his right knee.他在注射之间使用鼻浮氨酸9天。第二次膝盖注射后，他出现了轻松的瘀伤和易碎的皮肤。在接下来的几个月中，他体重增加和cushingoid相。膝盖注射四个月后，他出现了用华法林治疗的肺栓塞和深静脉血栓形成。Cushingoid相促使对IC的评估和诊断以及下丘脑垂体肾上腺轴的抑制。结论：该病例表明有必要在药理学促进剂上监测患者，无论是注射，吸入，局部，口服还是静脉内接触皮质类固醇，因为它可能导致深刻的肾上腺抑制和ICS。关键词：人免疫效力病毒，医源性库欣的综合征，肾上腺抑制，病例报告
治疗遗传不明确的 CVID 中的肉芽肿性疾病时什么方法有效？系统评价
常见变异性免疫缺陷症 (CVID) 是一种原发性抗体缺陷症，临床表型不均一。其特征是免疫球蛋白 (Ig) G 水平显著下降，IgA 和/或 IgM 水平下降，免疫反应受损 ( 1 , 2 )。复发性感染（主要由荚膜细菌引起）是大多数 CVID 患者的临床特征。此外，大型队列研究表明，多达 74% 的 CVID 患者患有非感染性并发症 ( 3 , 4 )。这些并发症包括肉芽肿性疾病、进行性肺病、自身免疫 (AI)、肠病、肝病和恶性肿瘤 ( 3 , 4 )。这些非感染性并发症会对疾病负担和生存产生有害影响，因为与仅具有感染性并发症的 CVID 患者相比，存在一种或多种这些非感染性并发症会导致死亡风险高出约 11 倍 ( 5 )。据报道，8 – 20% 的 CVID 患者患有肉芽肿性疾病 ( 3 , 4 , 6 )，尽管一般认为肉芽肿性疾病的存在被低估了。CVID 中肉芽肿形成的触发因素仍然难以捉摸。长期以来观察到患有肉芽肿性疾病的 CVID 患者中自身免疫性疾病的发病率增加，这可能表明存在支持肉芽肿形成的免疫失调环境 ( 7 , 8 )。还报告了各种感染触发因素。据报道，人类疱疹病毒 8 和弓形虫与 CVID 中的肉芽肿形成有关 ( 9 , 10 )。最近，在儿童时期接种过风疹疫苗的 CVID 患者的肉芽肿中发现了风疹阳性 M2 巨噬细胞 ( 11 )。然而，报告有限或无法重现，需要进一步研究以更好地了解
X连锁严重联合免疫缺陷病患者基因治疗方法后的免疫重建
X 连锁严重免疫缺陷病 (SCID-X1) 是一种遗传性、罕见且危及生命的疾病。其遗传源是白细胞介素 2 受体 g 链 (IL2RG) 基因缺陷，患者的典型特征是缺乏 T 细胞和 NK 细胞，以及存在部分功能性 B 细胞。如果不进行任何治疗，该疾病通常在生命的第一年就会导致死亡。这些患者的首选治疗方法是造血干细胞移植，如果有 HLA 匹配的兄弟姐妹供体，则存活率极高 (>90%)。但是，当使用替代供体时，成功率和存活率通常较低。基因疗法已被开发为一种替代疗法，最初使用 g 逆转录病毒载体在没有预处理治疗的情况下纠正有缺陷的 g 链。该疗法在 SCID-X1 婴儿中的结果非常有希望，显示出长期的 T 细胞恢复和临床益处，尽管 NK 和 B 细胞恢复不太稳定。然而，由于载体介导的插入诱变，一些婴儿在基因治疗后患上了 T 细胞急性淋巴细胞白血病。因此，人们付出了相当大的努力来开发更安全的载体。最近的临床试验使用慢病毒载体和低剂量预处理方案，证明了儿童和成人中 T 细胞以及 B 细胞和 NK 细胞的持续恢复效果极佳。本综述概述了过去 20 年用于治疗 SCID-X1 患者的不同基因治疗方法，特别关注淋巴免疫重建，以及改进过程和结果的发展。
一种工程仿生 MPER 肽疫苗可在小鼠体内诱导弱 HIV 中和抗体
摘要 — 诱导针对人类免疫缺陷病毒 (HIV) 的广谱中和抗体 (bnAbs) 的疫苗将有助于控制该疾病。膜近端外部区域 (MPER) 肽是一种有吸引力的抗原候选物，因为它是保守的并且是几种人类 bnAbs 的靶标，例如 2F5。我们之前发现含有钴卟啉磷脂 (CoPoP) 的脂质体可以与带有 his 标记的 MPER 肽结合，从而在脂质双层上产生仿生抗原呈递。本研究生成了各种带有 his 标记的合成 MPER 片段，这些片段与含有 CoPoP 和合成单磷酰脂质 A (MPLA) 的脂质体结合，并评估了小鼠的免疫原性。与较短的 MPER 肽相比，氨基酸片段源自膜插入点且长度至少为 25 个氨基酸的 MPER 肽具有更高的 2F5 反应性并诱导更强的抗体反应。与 Alum 和 Montanide 佐剂相比，用脂质呈递的 MPER 免疫可引发更强的抗体反应，后者可识别含有 MPER 序列的重组 gp41 和 gp140 蛋白。诱导的抗体可中和对中和抗体 (W61D(TCLA)0.71) 敏感的 1A 级病毒，但不能中和另一级 1A 级或 2 级毒株。MPER 肽与无关疟疾蛋白抗原 (Pfs25) 共同配制，该抗原与含有 CoPoP 和 MPLA 的脂质体有效佐剂结合，可引发更高的 MPER 抗体水平，但不会改善中和，可能是由于干扰了膜中正确的肽呈递。产生了产生 MPER 抗体的鼠杂交瘤，但它们是非中和性的。这些结果并不
作为疫苗向量探索人类疱疹病毒
摘要：疱疹病毒是长期以来用作强大基因治疗工具的大型DNA病毒。近年来，疱疹病毒刺激先天和适应性免疫反应的能力已导致它们过渡到各种疫苗媒介的应用。该疫苗学分支正在以前所未有的加速速度生长。迄今为止，基于人疱疹病毒的载体已被用于疫苗中，以对抗各种传染病，包括埃博拉病毒，脚和口腔疾病病毒以及人类免疫效率病毒。此外，这些载体正在作为癌症相关抗原的潜在疫苗进行测试。多亏了重组DNA技术，免疫学和基因组学的进步，疫苗开发方面的许多步骤得到了极大的改善。对疱疹病毒生物学以及这些病毒与宿主细胞之间的相互作用的更好理解无疑将促进基于疱疹病毒的疫苗媒介在临床环境中的使用。要克服这些向量的现有缺点，需要进行持续的研究，以进一步促进我们对疱疹病毒生物学的了解并发展更安全，更有效的疫苗媒介。必须使用晚期分子病毒学和细胞生物学技术来更好地了解疱疹病毒操纵宿主细胞的机制以及在感染过程中如何调节病毒基因表达。在这篇综述中，我们涵盖了疱疹病毒的潜在分子结构，以及用于设计其基因组的策略，以优化能力和效率为疫苗向量。此外，我们还评估了有关基于疱疹病毒的疫苗成功应用的可用数据，以打击病毒感染等疾病，以及潜在的缺点和替代方法来掩盖它们。
卡塔尔原发性和家族性 HLH 的遗传背景
背景：家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症 (FHLH) 是一种遗传性、危及生命的疾病。该病已确定有五种类型，此外还有以 HLH 为典型表现的先天性免疫缺陷综合征。中东地区关于此病的文献非常稀少，只有少数零散报道。方法：我们报告了过去 10 年卡塔尔 28 名被诊断患有原发性和家族性 HLH 的患者的详细人口统计学、临床和基因组数据。对卡塔尔基因组计划 (QGP) 队列中的 14,669 名卡塔尔个体中的 12 种原发性和家族性 HLH 致病基因的有害变异的等位基因频率进行了评估。结果：15 名患者获得了基因诊断，发现穿孔素 1 ( PRF1 )、UNC13D 、LYST 和 RAB27A 基因中有四种新的突变。我们在这 12 个基因中发现了 22,945 个在卡塔尔 GP 中显著富集的低/高/中等/修饰影响变异。我们患者队列中发现的 PRF1 中的 rs1271079313 变异和 RAB27A 中的 rs753966933 变异在卡塔尔 GP 中显著更为普遍，与基因组聚合数据库 (gnomAD) 数据库相比，卡塔尔人群的携带者频率较高。结论：我们在海湾地区建立了第一个原发性和家族性 HLH 登记处，并发现了在卡塔尔人群中频率较高的新型可能致病变异，可用于筛查目的。提高对原发性和家族性 HLH 的认识并在卡塔尔高度近亲繁殖人群中实施筛查活动，可以带来更全面的婚前和产前评估以及更快的诊断。
鸡感染性贫血病毒：家禽行业免疫抑制疾病的病因
由于非洲鸡感染性贫血的新兴状况，尤其是埃及及其与传染性囊泡疾病的相似之处，因此有必要调查这种疾病。本评论文章的目标是提请人们注意鸡肉贫血病毒（CAV）如何影响家禽行业以及疫苗接种如何帮助控制疾病。CAV是一种免疫抑制疾病，因此对家禽行业造成了巨大的经济损失。它是由鸡感染性贫血病毒引起的，这是陀螺病毒家族的成员Annelloviridae。红细胞和髓样系列的祖细胞是受影响的主要细胞。这种疾病会导致鸡的临床和亚临床疾病，并水平和垂直传播。鸡充当主要的天然宿主。由于骨髓中的红细胞细胞破坏和皮质胸腺细胞的还原，骑士在幼鸡中产生严重的贫血和免疫力。免疫差异是由皮质胸腺细胞耗竭引起的，导致并发感染和疫苗接种衰竭增强。CAV诊断取决于临床体征和总病变，因此可以使用各种血清学和分子技术进行确定性诊断。最准确的CAV诊断方法是PCR。该疾病目前没有特定的治疗；但是，适当的疾病控制和管理技术，繁殖者免疫计划以及其他措施可以帮助制止CAV疫情。总而言之，通过免疫母鸡并改善DNA和重组疫苗策略，可以减少骑士对家禽鸟类的经济影响。