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超重或肥胖的老年人中的葡萄糖耐受性和2型糖尿病的脂质组学分析
目的：衰老，肥胖和2型糖尿病（T2DM）形成了一种代谢性连续体，其患病率不断增加。脂质组学解释了脂质代谢与代谢疾病之间的复杂相互作用。我们旨在系统地研究超重/肥胖的老年个体中新诊断的受损葡萄糖耐受性（IGT）和T2DM引起的血浆脂肪组变化，并鉴定潜在的生物标志物，以区分IGT，T2DM和对照组。方法：使用高覆盖的绝对定量脂质症方法分析了来自148个超重/肥胖老年人的血浆样本，包括52例IGT患者，47例IGT患者，47例T2DM患者和49位euglycemic对照。结果：我们量化了38个类别和七个脂质类别的1840种脂质。在超重/肥胖的老年人中，IGT和T2DM患者的脂质组谱与对照组的脂质组谱差异显着不同，而在IGT和T2DM组中它们相似。在IGT和T2DM组中，明显改变了甘油三酸酯，甘油三酸酯，磷脂酰胆碱和神经酰胺的浓度。尤其是，IGT和T2DM诱导甘油三酸酯的积累，其碳原子数（C44-50）和饱和或较低的双键键（N（C = C）= 0-2）。此外，总共确定了17个潜在的脂质生物标志物，以成功区分IGT，T2DM和对照组。结论：在超重/肥胖的老年患者中，IGT和T2DM诱导明显的脂肪组变化。这项研究的结果可能有助于解释衰老，肥胖和糖尿病中复杂的功能障碍脂质代谢。
SLC4A10突变引起与GABA能传播受损相关的神经系统疾病
SLC4A10是一种血浆膜结合的转运蛋白，它利用Na +梯度驱动细胞HCO 3-摄取，从而介导酸挤出。在哺乳动物大脑中，SLC4A10在主要神经元和中间神经元以及脉络丛的上皮细胞中表达，该器官调节CSF的产生。使用五个无关家庭的样本中的下一代测序，包括九个受影响的个体，我们表明双重性SLC4A10功能丧失变体会导致人类临床上可识别的神经发育障碍。该病情的基本临床特征包括婴儿期肌张力障碍，所有领域的精神运动延迟发展和智力障碍。受影响的个体通常显示出与自闭症谱系障碍有关的特征，包括焦虑，多动症和刻板动作。在两种情况下，据报道，在生命的最初几年中，癫痫发作的发作是分离的，进一步影响的儿童在没有明显的临床癫痫发作的情况下在脑电图上表现出了暂时性的癫痫发作。据报道枕骨围在出生时正常，但在10个受影响的个体中，有7个进化了出生后的小头畸形。神经放射学特征包括与枕骨圆周相比的相对保留，特征性狭窄有时“裂开”的侧脑室和call体异常。SLC4A10 - / - 小鼠，缺乏SLC4A10，还显示出小的侧脑室和轻度的行为异常，包括延迟的习惯和两目标新颖对象识别任务的改变。在SLC4A10 - / - 小鼠和受影响的个体中崩溃的脑腹膜cles cles表明SLC4A10在CSF的生产中起着重要作用。然而，值得注意的是，尽管CSF在发育中的大脑和成年大脑中的各种作用，但SLC4A10 - / - 小鼠的皮质似乎非常完整。与突触标记的共同染色表明，在神经元中，SLC4A10定位于抑制性，但不能兴奋性的午睡。这些发现得到了我们的功能研究的支持，该研究表明，在SLC4A10 - / - 小鼠中释放了抑制性神经肌群的释放，而兴奋性神经递质谷氨酸的释放则保留了。对细胞内pH的操纵部分挽救了GABA释放。我们的研究共同定义了一种与SLC4A10中双重性致病变异相关的新型神经发育障碍，并强调了SLC4A10功能丧失对脑发育，突触传播和网络特性的进一步分析的重要性。
SLC4A10 突变导致与 GABA 能传递受损相关的神经系统疾病
SLC4A10 是一种质膜结合转运蛋白，它利用 Na + 梯度驱动细胞 HCO 3 − 吸收，从而介导酸排出。在哺乳动物的大脑中，SLC4A10 在主要神经元和中间神经元以及脉络丛（调节脑脊液产生的器官）的上皮细胞中表达。通过对来自五个不相关家族的九名受影响个体的样本进行下一代测序，我们发现双等位基因 SLC4A10 功能丧失变异会导致人类出现临床上可识别的神经发育障碍。该病的主要临床特征包括婴儿肌张力减退、所有领域的精神运动发育迟缓和智力障碍。受影响的个体通常表现出与自闭症谱系障碍相关的特征，包括焦虑、多动和刻板动作。有两例患者在出生后的头几年内报告了单独的癫痫发作，另一例患儿在脑电图上显示双颞叶致癫痫放电，但没有明显的临床癫痫发作。据报道，出生时枕额周长正常，但 10 名患儿中有 7 名患有进行性出生后小头畸形。神经放射学特征包括与枕额周长相比脑容量相对保留、特征性狭窄（有时呈“裂缝状”）侧脑室和胼胝体异常。缺乏 SLC4A10 的 Slc4a10 − / − 小鼠也表现出较小的侧脑室和轻微的行为异常，包括适应延迟和双物体新物体识别任务的改变。Slc4a10 − / − 小鼠和患儿的脑室塌陷表明 SLC4A10 在脑脊液的产生中起着重要作用。然而，值得注意的是，尽管脑脊液在发育和成人大脑中发挥着不同的作用，Slc4a10 − / − 小鼠的皮层看起来总体上是完整的。与突触标记物的共染色表明，在神经元中，SLC4A10 定位于抑制性而非兴奋性的前睡前小睡。这些发现得到了我们的功能研究的支持，这些研究显示在 Slc4a10 − / − 小鼠中抑制性神经递质 GABA 的释放受到损害，而兴奋性神经递质谷氨酸的释放得以保留。操纵细胞内 pH 值可部分挽救 GABA 的释放。我们的研究共同定义了一种与 SLC4A10 中的双等位基因致病变异相关的新型神经发育障碍，并强调了进一步分析 SLC4A10 功能丧失对大脑发育、突触传递和网络特性的影响的重要性。
当前和将来的疗法治疗低血糖意识的受损
为了获得最佳的血糖控制，患有1型糖尿病（T1D）和胰岛素依赖性2型糖尿病（T2D）的个体需要密集的胰岛素机制。不幸的是，强化血糖控制通常会导致胰岛素诱导的低血糖。此外，低血糖的复发发作导致与低血糖相关的特征性警告症状丧失和衰减的反调节激素反应。警告症状的钝化被称为低血糖（IAH）的意识受损。一起，IAH和激素反应的丧失称为低血糖相关的自主神经失败（HAAF）。iah在T1D患者中最多可容纳25％的人，而T2D患者则普遍存在10％。iah和Haaf分别增加了6倍和25倍的严重低血糖症的风险。为了降低严重低血糖症的这种风险，正在探索多种不同的治疗方法，可以提高对低血糖的认识。当前提高低血糖认识的疗法包括患者教育和心理教育，新型血糖控制技术的使用，胰腺/胰岛移植和药物治疗。本评论研究了临床前测试中的现有疗法和潜在疗法。通过改善反调节激素反应或改善降血糖症状识别，可以提高低血糖认识的新型治疗方法，也将阐明导致IAH发展的可能的神经系统机制。降低糖尿病患者严重低血糖症的风险，阐明IAH背后的机制以及开发靶向疗法的机制，目前对患有IAH的人的需求未满足。
在FMR1敲除和脆弱的X患者IPSC衍生模型
此预印本版的版权持有人于2023年8月31日发布。 https://doi.org/10.1101/2023.08.30.554628 doi：Biorxiv Preprint
二甲双胍用于预防艾滋病毒患者和禁食葡萄糖受损或降低葡萄糖耐受性（糖尿病前）（糖尿病）：一项II期随机安慰剂对照试验
摘要的目标/假设在撒哈拉以南非洲（SSA）中，有5％的成年人患有2型糖尿病，这正在急剧上升，艾滋病毒患者的增加。关于预防策略在该队列中的疗效的证据很少。我们进行了II期双盲安慰剂对照试验，旨在确定二甲双胍对糖尿病前期血糖水平的影响（定义为空腹葡萄糖受损[IFG]和/或葡萄糖耐受性受损[IGT]）和HIV在SSA中。在艾滋病毒护理中稳定并发现患有糖尿病前（IFG和/或IGT）的成年人（≥18岁），并且在坦桑尼亚达尔埃斯萨拉姆（Dar Es Salaam）在医院（IFG和/或IGT）中随机就随机地接受了每天持续释放的二甲双胍，每天2000毫克，或2019年11月4日匹配的地位，并在2020年7月4日之间进行匹配。 随机化使用的置换块。 分配被隐藏在试验数据库中，并在同意后才可以看到首席药剂师。 所有参与者，研究和临床人员仍然对分配视而不见。 为参与者提供了有关饮食和生活方式的信息，并在2019年冠状病毒病（COVID-19）大流行后可以访问各种健康信息。 参与者进行了12个月的跟踪。 主要结局是在75 g葡萄糖载荷后测量2小时的毛细血管血糖。 分析是通过意向性治疗的。 总共有364名参与者（每只手臂中的182名）被随机分为二甲双胍或安慰剂组。随机化使用的置换块。分配被隐藏在试验数据库中，并在同意后才可以看到首席药剂师。所有参与者，研究和临床人员仍然对分配视而不见。为参与者提供了有关饮食和生活方式的信息，并在2019年冠状病毒病（COVID-19）大流行后可以访问各种健康信息。参与者进行了12个月的跟踪。主要结局是在75 g葡萄糖载荷后测量2小时的毛细血管血糖。分析是通过意向性治疗的。总共有364名参与者（每只手臂中的182名）被随机分为二甲双胍或安慰剂组。在入学时，在二甲双胍和安慰剂臂中，平均禁食葡萄糖为6.37 mmol/l（95％CI 6.23、6.50）和6.26 mmol/L（95％CI 6.15、6.36），平均2 h葡萄糖在75 g glucose水平下，在75 g glucose Poads后8.39 mmol/l（8.39 mmol/l（95％））（95％）（95％）（95％）。分别为8.24 mmol/L（95％CI 8.07，8.41）。在12个月的最终评估中，随机分配给二甲双胍的145/182（79.7％）的个体为158/182（86.8％），随机分配给安慰剂，表明他们在过去的28天内服用了> 95％的药物（p = 0.068）。在这次访问中，在二甲双胍和安慰剂臂中，空腹葡萄糖水平为6.17 mmol/l（95％CI 6.03、6.30）和6.30 mmol/L（95％CI 6.18、6.42），平均2 h葡萄糖水平和75 g口腔glucose载荷为75 g 75 g 7.88 mmol/l 7.88 mmol/l（95毫米LES）。 MMOL/L（95％CI 7.49，7.94）。使用线性混合模型控制相应的基线值，对禁食葡萄糖和0.20 mmol/l（95％ci -0.58 ci -0.58，glucose for Glucose for Glucose），二甲双胍和安慰剂和安慰剂组（二甲双胍 - 下BO）之间的平均差异为-0.0.08 mmol/l（95％CI -0.37，0.20）。重量明显低于安慰剂臂：使用基线值的线性混合模型，重量的平均差值为-1.47 kg（95％CI -2.58，-0.35）。总共16/182（8.8％）个体发生了严重的不良事件（在获得的免疫缺陷综合征[daids]不良事件分级表中，或在二甲双胍臂中死亡，而安慰剂组中的18/182（9.9％）在二甲双胍臂中死亡；这些事件要么与研究药物无关，要么不太可能与研究药物有关。
葡萄糖脂质代谢改善葡萄糖耐量受损受试者的饮食饮食：一项随机平行临床试验
结果：2小时的餐后血糖，糖基化的血红蛋白，胰岛素抵抗指数，总胆固醇，低密度脂蛋白胆固醇，体重指数，腰围，腰围，收缩压和舒张压血压在干预后的介入显着降低。相比之下，高密度脂蛋白胆固醇高于干预前，并且在统计学上很重要（p <0.05）。随访1年后，对照组的糖基化血红蛋白和体重指数高于干预前，并且在统计学上是显着的（p <0.05）。2小时的餐后血糖，糖基化的血红蛋白，胰岛素抵抗指数，体重指数和藜麦组的平均舒张压在统计学上显着低于对照组，而高密度脂蛋白胆固醇较高（p <0.05）。藜麦组参与者的转化率（7.8％）在统计学上显着低于对照组（20.3％）（χ2= 12.760，p = 0.002）。逻辑回归分析表明，藜麦消耗是防止糖尿病进展的保护因素（p <0.05）。
口服微生物群的硝酸盐降低能力在牙周炎中受损：对系统性一氧化氮的潜在影响
背景：已经提出口服微生物群将硝酸盐还原为硝酸盐对口腔健康很重要，并导致一氧化氮形成可以改善心脏代谢状况，例如高血压和糖尿病。细菌组成在尺寸斑块中的研究表明，减少硝酸盐的细菌与健康状况有关，但是牙周炎对硝酸盐减少能力的影响，因此尚未评估一氧化氮的可用性。当前研究的目的是查看评估牙周炎和牙周治疗如何影响口服微生物群的硝酸盐降低能力。方法：首先，使用DADA2管道分析了来自不同国家的五项研究的16S rRNA测序数据，以比较减少硝酸盐的健康和牙周炎中的细菌。此外，在非手术牙周治疗（NSPT）之前和之后收集了来自42例牙周炎患者的subgingival斑块，唾液和血浆样本。使用16S rRNA基因的Illumina测序确定了尺寸的斑块细菌组成，并通过qPCR确定了硝酸盐还原生物标志物Rothia的数量。进行了唾液和血浆中硝酸盐和亚硝酸盐的测量，并在体外孵育三个小时后确定唾液硝酸盐还原能力（NRC），并与15个健康个体的NRC进行比较。结果：与健康个体相比，牙周炎患者的尺寸减少硝酸盐细菌均明显低（所有五个数据集中的p <0.05）。NSPT后，降低牙菌斑中硝酸盐还原细菌的增加（p <0.05），并与牙周炎相关细菌呈负相关（P <0.001）。
C1抑制剂作为类风湿关节炎中补体调节的机制
补体系统在类风湿关节炎（RA）（1）中起有害作用。潜在的机制之一是免疫球蛋白的丰富免疫复合物及其同源自身抗原激活了滑膜中的经典补体途径（2，3）。翻译后修饰的蛋白质和肽形成了RA中诱导疾病的自身抗原的特定类别。抗硝化蛋白抗体（ACPA）存在于大约75％的RA患者中，并且是RA诊断的最佳标记之一（4）。ACPA可以是本质上的IgG，IgA或IgM，可以在滑膜流体和血清中检测到，其水平与疾病的严重程度增加相关（5，6）。有趣的是，ACPA存在于症状发作前5年的患者血清中，因此可以充当RA的预测因子（7）。目前，通过使用环化柠檬酸肽的混合物作为真实抗原的合成模拟物，例如纤维纤维， - 亚烯酚酶，含素酶，维毛素，纤维蛋白，脂肪蛋白，和历史酮（8）的混合物，通过环状柠檬酸肽（CCP）进行了ACPA的存在，该测定法测量了RA患者的ACPA。肽基 - 阿尔格脱氨酶（PAD）酶通过用酮（9-11）代替原代氯胺酮（= nh），从而导致ARG转化为citrulline。这会导致分子电荷的净变化，从生理pH的阳性到中性，这会增加其疏水性，从而影响蛋白质折叠，相互作用和功能。RA患者的PAD2和PAD4的表达和活性增加（12，13）。RA患者的PAD2和PAD4的表达和活性增加（12，13）。人类嗜中性粒细胞是已知的过表达酶（12），该酶取决于还原环境（14）和相对较高的钙浓度（15）。除了典型的局部滑膜蛋白外，补体系统的许多蛋白质和抑制剂都容易受到转化后修饰的影响（7，16）。c1-inh是一种主要由肝细胞产生的急性期蛋白
血液透析末期肾脏疾病患者的抗稳定金黄色毒菌适应性免疫受损：一年纵向研究
结果：ESRD患者的全血金黄色链球菌的生存率显着高于M0的对照组（P = 0.049），而在所有时间点，ESRD患者在ESRD患者中观察到受损的氧化爆发活性（P <0.001）。ESRD患者的金黄色金黄色金黄色金黄色金黄色葡萄球菌免疫球蛋白G（IgG）对铁表面决定性B（ISDB）和金黄色葡萄球菌A血溶质蛋白（HLA）抗原的反应低于健康供体的M0，在M0的健康供体中（p = 0.003和P = 0.007）（分别是P = 0.007）（分别是P = 0.007）（p = 0.007），并且P = 0.05 = 0.05 = 0.05 M12。此外，金黄色葡萄球菌 - 特异性T-辅助细胞反应与ISDB的对照组相当，但在所有时间点，HLA抗原受损：10％的ESRD患者在M0时对HLA响应，M12在M12时增加到30％，而在M12中，与45％的健康捐助者相比。b细胞和血液中的T细胞浓度显着降低（分别为60％和40％）。最后，人白细胞抗原-DR（HLA-DR）和C-C趋化因子受体2型（CCR2）的上调在M0处受损，但在HD的第一年期间恢复。