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PD-1 缺陷型黑色素瘤的抗肿瘤功效增强……
摘要背景基因组编辑为优化 T 细胞的功能特性以实现过继细胞转移目的提供了独特的视角。到目前为止，PDCD1 编辑已主要在嵌合抗原受体 T (CAR-T) 细胞和人类原代 T 细胞中成功测试。尽管如此，对于实体瘤患者，过继转移针对肿瘤抗原的效应记忆 T 细胞仍然是一种相关的选择，而使用缺乏程序性细胞死亡-1 (PD-1) 表达的高亲和力 T 细胞可能会提高这些治疗的治疗效果。方法在这里我们使用 CAS9/sgRNA 核糖核蛋白复合物的转染来编辑针对黑色素瘤抗原 Melan-A 的人类效应记忆 CD8 + T 细胞中的 PDCD1 基因。我们克隆了编辑的 T 细胞群，并通过每个 T 细胞克隆中的测序和流式细胞术验证了 PDCD1 编辑，以及 T 细胞受体 (TCR) 链的测序。我们还对野生型 (WT) 和编辑的 T 细胞克隆进行了全转录组分析。最后，我们通过在 NOD scid gamma (NSG) 小鼠中的过继转移，在体外和体内记录了表达相同 TCR 的 WT 和 PD-1KO T 细胞克隆的抗肿瘤特性。结果在这里，我们证明了在人类效应记忆黑色素瘤特异性 T 淋巴细胞中编辑 PDCD1 基因的可行性。我们表明，在 PDCD1 编辑的 T 细胞克隆上，PD-1 表达显著降低或完全缺失。对表达相同 TCR 并表现出相似功能亲和力的一组 T 细胞克隆的广泛表征表明，它们对表达 PD-L1 的黑色素瘤细胞系具有优异的抗肿瘤反应性。转录组分析显示，在 PD-1 缺陷的 T 细胞克隆中，参与增殖和 DNA 复制的基因下调，而参与代谢和细胞信号传导的基因上调。最后，我们证明了 PD-1 缺陷型 T 细胞在 NSG 小鼠模型中显著延缓 PD-L1 表达人类黑色素瘤生长的卓越能力。结论 将此类淋巴细胞用于过继细胞转移目的，结合其他调节肿瘤微环境的方法，将成为改善实体肿瘤免疫治疗效果的有希望的替代方法。
NFL和PNFH在Friedreich的Ataxia中增加了
抽象的目的是评估弗里德里希共济失调患者血清中神经退行性生物标志物的神经丝。在99例遗传确认的弗里德里希共济失调的患者中，神经丝（NFL）和重链（PNFH）的单分子阵列测量值。NFL/PNFH血清水平与疾病严重程度，疾病持续时间，年龄，发病年龄和GAA重复长度的相关性。在对照组中，NFL的中值NFL水平为21.2 pg/mL（范围3.6-49.3），而弗里德里希（Friedreich）的共济失调（p = 0.002）中的结果为21.2 pg/ml（范围3.6-49.3），26.1 pg/ml（0-78.1）。PNFH水平为23.5 pg/ml（13.3-43.3），在弗里德里希共济失调（P = 0.0004）中，对照组中的PNFH水平为92 pg/ml（3.1-303）。NFL水平显着升高，但48岁及48岁以上的患者（p = 0.41）（p = 0.41）。在纵向评估中，在基线测量后2年重复进行采样，NFL水平没有差异。NFL水平与GAA1重复长度（r = -0.24，p = 0.02）呈媒体相关，但与疾病的严重程度无关（r = −0.13，p = 0.22），疾病持续时间（r = −006，p = 0.53）或年龄（r = 0.05，p = 0.05，p = 0.62）。结论NFL和PNFH的血清水平升高，弗里德里希共济失调，但与健康对照的差异随着年龄的增长而降低。需要长期的纵向数据探索这是否反映了受影响更严重的个体的早期死亡或随着年龄的增长而减慢神经退行性过程的选择偏见。在一项在2年的随访中进行的试点研究（与表明治疗效果的生物标志物相关的时期），我们发现NFL水平是稳定的。
过去使用二甲双胍与...
©作者2025。Open Access本文在创意共享属性下获得许可 - 非商业 - 非洲毒素4.0国际许可证，该许可允许以任何中等或格式的任何非商业用途，共享，分发和复制，只要您与原始作者提供适当的信誉，并为您提供了符合创造性共识许可的链接，并提供了持有货物的启动材料。您没有根据本许可证的许可来共享本文或部分内容的适用材料。本文中的图像或其他第三方材料包含在文章的创意共享许可中，除非在信用额度中另有说明。如果本文的创意共享许可中未包含材料，并且您的预期用途不受法定法规的允许或超过允许的用途，则您需要直接从版权所有者那里获得许可。要查看此许可证的副本，请访问h t p p：//c r e a t i v e c o m m o ns。or g/l i c e n s e s/b y-n c-n c-n c-n d/4。0/。
发病年龄增加了剂量调整的血清...
摘要目的这项研究的目的是检查常见抗抑郁药的剂量调整血清浓度（C/D比）增加的发作年龄，并探索与性别和CYP2C19/CYP2D6基因型的潜在关联。从治疗性药物监测（TDM）服务中获得了Citalopram，Escitalopram，Sertraline，Venlafaxine和mir-tazapine和Mir- Tazapine和CYP基因型的方法的血清浓度和规定的每日剂量。使用（i）所有个人，（ii）男性和女性和（iii）CYP2D6/CYP2C19正常代谢剂（NMS）和CYP2D6/CYP2D6/CYP2C19 Intermediate或Pol pmss（IMS/PMSSSSSSSSSSSSS）（IMSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSS）（III），使用（i）所有个人，（ii）男性和女性（III）CYP2D6/CYP2C19中的年龄和抗抑郁药对数C/D比的关系来检查年龄和抗抑郁药log c/d比率之间的关系。结果总共包括34,777个人； CYP基因型可获得21.3％。C/D比率的提高从44-55岁。此后，与文拉法辛和米塔夏平相比，西妥位和依他普兰的增加进展的速度更快。估计C/D比例的两倍发生在79（Citalopram），81（Escitalopram），86（Venlafaxine）和90年（Mirtazapine）。对于舍曲林，仅观察到C/D比的适度变化。对于依然罗拉氏菌和文拉法辛来说，观察到的C/D比率的增加始于女性的早期。有关CYP基因型的结果尚无定论。结论与年龄相关的C/D比率开始于中年成年人，并且在最古老的旧老年人中的c/d比率高于两倍以上。与其他抗抑郁药相比舍曲林似乎不太容易发生C/D比的变化。
登革热和奥罗普切病毒感染风险增加
费城公共卫生局 (PDPH) 正在通知该地区的医疗保健提供者，由于登革热或奥罗普切病毒、具有相似临床表现和重叠爆发区域的虫媒病毒感染，旅行相关感染的风险增加。2024 年，美洲和波多黎各的国家继续创纪录地爆发登革热病毒。与此同时，奥罗普切病毒感染有所增加，从亚马逊盆地的流行地区蔓延到新的地区，包括巴西、玻利维亚、秘鲁、哥伦比亚、多米尼加共和国和古巴。流行病学和临床特征：登革热：登革热是全球最常见的虫媒病毒疾病。登革热病毒通过受感染的伊蚊叮咬传播，其中埃及伊蚊是最常见的媒介。该物种通常生活在热带和亚热带气候中，并在美国大陆南部和西南部地区发现，这些地区发生了有限的局部疫情。目前，佛罗里达州和加利福尼亚州洛杉矶已报告登革热的局部传播。在费城，白纹伊蚊是传播登革热的效率低得多的媒介，在蚊子肆虐的季节里随处可见。登革热是由四种不同但密切相关的登革热病毒 (DENV-1、-2、-3、-4) 引起的，因此有登革热病毒病史的人有可能感染不同类型的病毒。大约 75% 的登革热感染是无症状的，但剩余四分之一的人有症状，症状可从轻微到严重不等。患者通常表现为发烧，并伴有恶心、呕吐、皮疹、肌肉疼痛、严重骨痛、头痛或白细胞计数低。大约 5% 的有症状登革热患者会发展为严重疾病，其特征是严重出血、休克、呼吸窘迫或终末器官衰竭。1 岁以下的婴儿、孕妇、老年人和患有某些疾病的人感染严重登革热的风险更高。奥罗普切病毒：奥罗普切病毒是南美洲和加勒比地区一种新出现的节肢动物传播病毒，由蠓和某些蚊子传播。虽然奥罗普切病毒已经传播到亚马逊盆地以外的新地区，但截至 2024 年，美国仅报告了来自 5 个州的 74 例旅行相关感染。奥罗普切病毒的症状类似于其他虫媒病毒疾病，包括登革热。大多数有症状的患者有自限性发热性疾病，伴有肌痛、头痛和关节痛。其他症状包括眶后疼痛、畏光、呕吐、腹泻、疲劳、斑丘疹、结膜充血和腹痛。临床实验室检查结果可能包括淋巴细胞减少和白细胞减少、C 反应蛋白 (CRP) 升高和肝酶略有升高。孕妇、老年人和患有潜在疾病的人（例如免疫抑制、高血压、糖尿病、患有心脏病或心血管疾病的人患严重疾病的风险更大，并发症包括出血表现（例如鼻出血、牙龈出血、黑便、月经过多、瘀点）和神经侵袭性疾病（例如脑膜炎、脑膜脑炎）。已报告两例死亡病例。可能的垂直传播与
EGNOS 和 GALILEO 为铁路提高安全性、降低...
迄今为止，GNSS 在欧洲铁路中的作用仅限于非安全相关应用，包括资产管理和乘客信息服务。然而，最新的技术发展表明，增强型 GNSS 在其他传感器的配合下，可以满足严格的欧洲电工标准化委员会 (CENELEC) 安全和完整性等级要求。例如，列车定位目前基于应答器，应答器是沿铁路轨道以特定间隔安装的物理元件。在可能的情况下，铁路界旨在用基于欧洲 GNSS 的定位解决方案取代物理应答器。这将能够降低基础设施相关成本，同时保持 ETCS 的运行安全。由于这一进步，对安全关键（信号和自动列车控制）和非安全关键（资产管理、乘客信息系统、铁路货运可视性）目的的经济高效和创新的 GNSS 应用的需求将会增加。
通过增强...提高太空态势感知能力
需要对空间态势感知 (SSA) 提供支持，以使军事指挥官和空间作战中心操作员能够在空间企业中保持对对手的优势。可以采用精心设计的可视化和人机交互 (HCI) 技术，使他们能够感知、推理、探索并根据及时的情报采取行动，但目前的工具还不够。可以使用新一代显示模式（如大屏幕共享显示器、触摸板和增强现实 (AR)）来支持创新的可视化和数据交互功能，但这些技术必须在潜在的操作环境中谨慎实施。为了在空间操作环境中应用新颖的显示模式并真正支持操作员的需求，Charles River Analytics 正在设计、开发和验证利用增强现实的空间操作可视化 (SOLAR) 系统。本文概述了我们当前的原型 SOLAR 应用功能，重点介绍了增强现实的新颖应用，以在协作和动态的以任务为中心、快节奏的运营环境中促进 SSA 和共享意识。我们强调了与传统以任务为中心的显示器的独特集成点，增强现实有望带来独特的优势，特别是对于联合作战以及多名操作员必须贡献不同专业知识、在不同领域服务的情况
网络攻击者加强对美国的侦察...
FBI 技术分析发现，140 个重叠 IP 地址与至少 5 家美国能源公司和至少 18 家美国其他行业公司的异常扫描活动有关，包括国防工业基地、金融服务和信息技术。虽然美国其他关键基础设施部门也注意到了异常扫描，但重点似乎集中在能源部门内的实体上。这些 IP 地址早在 2021 年 3 月就与美国关键基础设施的主动扫描有关。自俄罗斯/乌克兰冲突开始以来，这种扫描活动有所增加，导致未来入侵的可能性更大。虽然 FBI 认识到扫描活动在网络上很常见，但这些报告的 IP 之前已被确定为与主动利用外国受害者相结合开展活动，导致受害者的系统被破坏。尽管这些 IP 不能直接与成功的利用相关联，但 FBI 出于谨慎考虑提供了这些妥协指标。FBI 建议网络管理员针对提供的 IP 地址采取适当的措施，并检查其网络活动是否存在任何恶意活动。
提高了新兴SARS-COV-2变体的疫苗灵敏度
Joseph A. Lewnard Sara Y. Tartof 2121 Way 100 South Los Robles Berkeley，California，加利福尼亚州94720 Pasadena，California，加利福尼亚州91101 jlewnard@berkeley.edu sara.edu sara.y.y.tartof@kp.org@kp.org 510-664-4050 626-626-26-26-626-4264-3001键入 进化。许多SARS-COV-2谱系的出现与逃避疫苗接种和感染导致种群免疫力的能力的提高有关。在这里，我们显示了新兴XBB/XBB.1.5 Omicron Lineage的疫苗来源和感染衍生的免疫力的逃逸趋势。Among 31,739 patients tested in ambulatory settings in Southern California from December, 2022 to February, 2023, adjusted odds of prior receipt of 2, 3, 4, and ≥5 COVID-19 vaccine doses were 10% (95% confidence interval: 1-18%), 11% (3-19%), 13% (3-21%), and 25% (15-34%) lower, respectively, among cases被XBB/XBB.1.5感染的情况比感染了其他共同循环谱系的情况。类似地，与非-XBB/XBB/XBB.1.5病例相比，先前的疫苗接种与对Xbb/XBB.1.5病例的进展更大的保护有关，比非XBB/XBB.1.5病例（分别为70％[30-87％]和48％[7-71％]，[7-71％]，对于≥4剂量的受体）。相比之下，感染XBB/XBB.1.5的病例分别具有17％（11-24％）和40％（19-65％）的调整后几率，分别经历了1和≥2个先前记录的感染，包括前疗法变体。由于从SARS-COV-2感染中获得的免疫力变得越来越普遍，因此与XBB/XBB.1.5中疫苗敏感性增强相关的适应性成本可能会因避免感染衍生的宿主反应的能力而抵消。宿主免疫反应是影响病原体进化动力学的选择性压力的关键来源。1–3在扩大人口免疫力的背景下，连续的SARS-COV-2谱系显示，在整个COVID-19-19的大流行过程中，逃避疫苗衍生和感染衍生的免疫反应的能力增加了。4,5，而对Epsilon，Gamma，Delta和其他早期变体的保护减少通常被认为是适度的，6-9的Omicron Ba.1谱系与≥1.8倍的差异相关，与Delta相比，通过感染效率高于10–13的效果，以及效率低下的效率高于1.8倍，以及效率低下的效果，以及标志性的效果。 保护。14–16尽管流行病学研究并未发现疫苗衍生或感染衍生的对BA.BA.2谱系的差异证据。2与BA.1相比，随后的BA.4和BA.5谱系与早期相对于早期的OMICRON LINEA的重新感染的风险增加了效果，以及效果效率均可降低。21,22监测新兴谱系逃避免于疫苗接种或事先感染的免疫力的能力，这对于旨在减轻SARS-COV-2负担的持续努力是至关重要的，类似于针对流感，23肺炎，24肺炎，24和其他感染性疾病患者的疫苗经验。25,26 XBB/XBB.1.5 OMICRON通过重组BA.2.10.1和BA.2.75 Sublineages并超过BQ.1/bq.1.1，以及其他BA.5与其他BA.5相关的血统，以及1月下旬的我们的主要原因。27虽然XBB/XBB.1.5通过感染衍生的抗体逃避中和，但28,29例早期观察性研究报告说，更新的（双重）Covid-19促进疫苗赋予了对症状性XBB/XBB.1.1.5感染的实质性保护。30尚不清楚XBB/XBB.1.5是否与BA.5相关谱系有所不同，其对通过先前疫苗接种或感染获得的宿主反应的敏感性。
提高英语学习者成绩计划报告
TK-12 英语学习者微认证流程于 2019-20 学年启动，旨在帮助教育工作者了解英语学习者成绩差距的原因以及如何缩小差距，从而有效地教授和支持 EL。双语教育微认证计划于 2020-2021 学年启动，旨在建立对双语教育和基于研究的教学法的扎实理解，以更好地服务于我们的多语言、多元文化学校社区。MMED 微认证毕业生将成为一支强大的教学领导者队伍，他们将继续代表多语言学习者及其家人领导和塑造 MMED 的公平工作。以下时间表提供了 MMED 微认证计划主要活动的年度概览，其中包括持续的 MMED 支持。