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全基因组甲基化研究显示ALS
*通讯作者。j.h.veldink@umcutrecht.nl。†这些作者作为首位作者也同样为这项工作做出了贡献。‡这些作者同样为这项工作做出了同样的贡献，因为共同作者§A作者名单及其隶属关系出现在本文的末尾。作者贡献：样本确定和数据生成由P.J.H.，R.A.J.Z.，E.H.，G.L.S.，M.F.N.，E.M.W.，W.V.R.，J.J.J.J.F.A.V.V.V.V.V.V. N.T. P.A.M.，M.N.，G.N.，D.B.R.，R.P.，K.A.M. M.P.，M.D.C.，S.P.，M.W.，G.R.，V.S.，J.E.L.，C.E.S.，P.M.A.，A.F.M.，M.A.V.E.wgs由P.J.H.，R.A.J.Z.，W.V.R.，J.J.F.A.V.V.V.，A.M.D.，G.H.P.T.，K.R.V.E.WGS质量控制是由P.J.H.，R.A.J.Z.，W.V.R.，J.J.F.A.V.V.，M.M.，K.P.K.，P.V.D。和J.H.V.数据分析是由P.J.H.，R.A.J.Z.，E.H.，J.M。和J.H.V.进行的。手稿的写作是由P.J.H.，R.A.J.Z.，J.M。和J.H.V.完成的。修订手稿由P.J.H.，R.A.J.Z.，M.F.N.，W.V.R.，J.J.J.F.A.V.V.V.，H.-J.W.，D.B.，R.J.P.，R.J.P.，R.J.P.，N.R.W.
丁香酸通过抑制氧化应激/炎症/细胞凋亡减轻亚砷酸钠诱导的小鼠肝毒性和糖尿病
1 伊朗阿瓦士 Jundishapur 医科大学学生研究委员会 2 伊朗阿瓦士 Jundishapur 医科大学药学院毒理学系 3 伊朗马什哈德医科大学医学院医学遗传学与分子医学系 4 伊朗马什哈德医科大学医学遗传学研究中心 5 伊朗阿瓦士 Jundishapur 医科大学医学基础科学研究所细胞与分子研究中心 6 伊朗阿瓦士 Jundishapur 医科大学医学基础科学研究所毒理学研究中心 7 伊朗阿瓦士 Jundishapur 医科大学癌症、环境和石油污染物研究中心 文章历史： 收到日期：2024 年 1 月 23 日 以修订形式收到：2024 年 6 月 9 日 接受日期：2024 年 6 月10, 2024 Epub ahead of print * 通讯作者：电话：+98 613 3738378 传真：+98 613 3738381 khodayar-mj@ajums.ac.ir jkhodayar@yahoo.com 关键词：亚砷酸钠 肝毒性 糖尿病 丁香酸 抗炎 抗凋亡
OCT4介导的炎症在心脏瓣膜发育和钙化的起源
细胞可塑性通过维持祖细胞的分化潜力在胚胎中起关键作用。产后体细胞是否会恢复到胚胎样的幼稚状态，从而恢复可塑性并将其重新分化为细胞类型，从而导致疾病。使用遗传谱系跟踪和单细胞RNA测序，我们揭示了OCT4在Embyronic Day 9.5的核因子b（NfB）诱导的小鼠心内膜细胞的子集中，该子心内膜细胞源自心脏向心房到膜的心脏到膜层过渡时的前心脏形成场。这些细胞获得了软骨稳定的命运。OCT4在成年瓣膜主动脉细胞中导致小鼠和人瓣的钙化。 这些钙化细胞源自Oct4胚胎谱系。 心内膜细胞谱系中POU5F1（PIT-OCT-UNC，OCT4）的遗传缺失可防止主动脉狭窄和APOE - / - 小鼠瓣膜的钙化。 我们建立了先前未识别的自我重编程NF b-和Oct4介导的炎症途径，触发了瓣膜钙化的剂量依赖机制。OCT4在成年瓣膜主动脉细胞中导致小鼠和人瓣的钙化。这些钙化细胞源自Oct4胚胎谱系。心内膜细胞谱系中POU5F1（PIT-OCT-UNC，OCT4）的遗传缺失可防止主动脉狭窄和APOE - / - 小鼠瓣膜的钙化。我们建立了先前未识别的自我重编程NF b-和Oct4介导的炎症途径，触发了瓣膜钙化的剂量依赖机制。
ASC 炎症小体适配器控制炎症性淀粉样变性中 SAA 衍生的蛋白质聚集
炎症相关淀粉样蛋白 A (AA) 淀粉样变性发生在一系列慢性疾病中，包括炎症性肠病、结核病、肝炎、遗传性炎症性疾病（如家族性地中海热）、癌症以及自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎和血管炎 (Brunger et al, 2020 ; Lee et al, 2020 ; Papa and Lachmann, 2018 )。在这些情况下，细胞因子会刺激肝细胞合成并分泌血清淀粉样蛋白 A (SAA) 进入血液。在急性期反应期间，血清 SAA 可从基线浓度增加 1000 倍 (Sack, 2018 ; Ye and Sun, 2015 )。血清中 SAA 含量持续过高会妨碍其正常加工和清除，导致聚集的 AA 纤维成核和 AA 淀粉样蛋白的系统性沉积。淀粉样蛋白在脾脏、肾脏、肝脏和心脏中的沉积可能非常大，并导致危及生命的组织完整性破坏 (Chamling 等人，2021 年；Dubrey 等人，1996 年；Westermark 和 Westermark，2009 年)。越来越多的证据表明，先天免疫在蛋白质错误折叠疾病 (PMD) 的发病机制中发挥着重要作用 (Aguzzi，2022 年；Anders 和 Muruve，2011 年；Heneka 等人，2015 年；Heneka 等人，2014 年；Jang 等人，2019 年)。衔接蛋白 ASC（含有 caspase 募集结构域的凋亡相关斑点样蛋白）在阿尔茨海默病 (AD) 的发病机制中起着重要作用 (Dansokho 和 Heneka, 2018 ; Ising 等人, 2019 ; Venegas 等人, 2017 )。在过度表达淀粉样蛋白-β 前体蛋白和早老素-1 (APP/PS1; Pycard + / + 小鼠) 的小鼠中，海马内注射小胶质细胞衍生的 ASC 斑点会导致淀粉样蛋白 β (A β ) 交叉播种，而在 APP/
产前暴露于与劣势相关的炎症生物标志物：与新生儿白质微观结构的关联
产前暴露于孕产妇炎症的增长与不良神经发育结局有关，包括非典型的大脑成熟和精神病。在经历社会经济劣势的母亲中，免疫激活可能是这种环境困难所固有的慢性压力的产物。虽然促进临床前和临床证据的发展已经显示出改变了新生儿大脑发育的改变与子宫内炎症状态的增加之间的联系，但社会经济劣势差异影响神经免疫串扰的潜在机制仍然不清楚。在当前的研究中，我们调查了320个因贫困而过采样的母亲二元组中的社会经济劣势，妊娠中肿块和新生儿白质微观结构之间的关联。我们在妊娠过程中分析了四种细胞因子（IL-6，IL-8，IL-10，TNF-α）的产妇血清水平与后代白质微观结构和社会经济缺陷有关的妊娠过程。较高的平均母体IL-6与非常低的社会经济状况（SES; INR <200％贫困线）和较低的新生儿皮质脊髓分数各向异性（FA）和较低的非轴向扩散（AD）有关。没有其他细胞因子与SES相关。较高的平均母体IL-10与Callosum和皮质脊髓区域中的FA较低和较高的径向扩散率（RD）相关，较高的光学辐射RD，下腹部下额叶和较低的FA和下部额叶额叶和较低的FA。SES调节妊娠期间平均母体TNF-α水平与新生儿白质扩散率之间的关系。当分解这些相互作用时，模式表明这种关联在非常低的SES新生儿中是显着和正面的，因此TNF-α与下符号AD成反比和显着相关。相比之下，在更优势的新生儿（较低至高的SES [INR≥200％贫困线]）中，TNF-α与上符号AD呈阳性且显着相关。综上所述，这些发现表明，产前细胞因子暴露与白质微观结构之间的关系随SES的函数而不同。这些模式与一个场景一致，即妊娠弹性对白质发育的影响取决于子宫内基础资源的可用性。
钩端多糖通过上调巨噬细胞中自噬适配器p62和NRF2信号的上调
钩端螺旋体是导致钩端螺旋体病的致病细菌，这是一种世界范围内的人畜共患病。所有脊椎动物都可以被感染，某些物种像人类易受疾病的影响，而小鼠等啮齿动物具有抗性并成为无症状的肾载体。诱导性是隐形细菌，已知可以逃避几种免疫识别途径并抵抗杀死机制。我们最近发表说，钩端螺旋体可以在细胞内生存并退出巨噬细胞，避免了Xenophapy，这是一种自噬的病原体靶向形式。有趣的是，后者是经常被细菌KAKE的抗菌机制之一，以逃避宿主的免疫反应。在这项研究中，我们探讨了钩端螺旋体是否颠覆了自噬的关键分子参与者以促进感染。我们在胶噬细胞中表明，钩端螺旋体触发了自噬适应器p62在类似点状结构中的特定积累，而不会改变自噬型号。我们证明了钩端螺旋体诱导的p62积聚是一种被动机制，具体取决于通过TLR4/TLR2信号传导的钩端螺旋力毒力因子LPS信号。p62是一种中央多效性蛋白，也通过转移因子的易位介导细胞应激和死亡。我们证明了瘦素驱动的p62的积累诱导了转录因子NRF2的易位，这是抗氧化剂反应中的关键参与者。然而，钩端螺旋体感染的NRF2易位并未像抗氧化反应中所预期的那样导致，但抑制了炎性介质的生产，例如Inos/NOOS/NO，TNF和IL6。©2023作者。总体而言，这些发现突出了一种与LPS和p62/NRF2信号相关的新型无源细菌机制，该机制减少了炎症并有助于诱导性的隐身性。由Elsevier Masson SAS代表Pasteur Inster出版。这是CC BY-NC-ND许可证（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）下的开放访问文章。
![b'Introfuction。现代宇宙学的目标之一是曲率扰动P（k）的原始功率谱的表征。在通货膨胀期间，长波长的量子波动在辐射和物质时代中经典和重新进入哈勃半径，从而为宇宙大规模结构中的重力不稳定性提供了初始种子。 P（k）上最严格的约束来自宇宙微波背景（CMB）各向异性的调查，揭示了在范围内非常大的尺度上的近规模不变的，略带红色的频谱[0。 001，0。 1] mpc \ xe2 \ x88 \ x92 1。 Planck DR3数据在k = 0时限制了p（k）的幅度a s。 05 MPC \ XE2 \ x88 \ x92 1及其规格索引到LN 10 10 A = 3。 044 \ xc2 \ xb1 0。 014和N S = 0。 9649 \ xc2 \ xb1 0。 0042分别为68％Cl [1]。银河系可以将这些约束扩展到O（1）MPC \ XE2 \ X88 \ X92 1，但较小的尺度仍然很大程度上不受限制。最近观察到在NHz频率上通过PUL-SAR计时阵列（PTA）[2 \ XE2 \ X80 \ X935]观察到对P（k）的兴趣很大，因为标量会产生这种标量的兴趣，因为标量会产生此类scgwb。 [6 \ xe2 \ x80 \ x938]在秤[10 7，10 9] mpc \ xe2 \ x88 \ x92 1。最近的研究表明，这种标量诱导的势波背景（SIGWB）](/simg/2/26d4b467966015605fd8b1d34fe521ce2741b56e.webp)
b'Introfuction。现代宇宙学的目标之一是曲率扰动P（k）的原始功率谱的表征。在通货膨胀期间，长波长的量子波动在辐射和物质时代中经典和重新进入哈勃半径，从而为宇宙大规模结构中的重力不稳定性提供了初始种子。 P（k）上最严格的约束来自宇宙微波背景（CMB）各向异性的调查，揭示了在范围内非常大的尺度上的近规模不变的，略带红色的频谱[0。 001，0。 1] mpc \ xe2 \ x88 \ x92 1。 Planck DR3数据在k = 0时限制了p（k）的幅度a s。 05 MPC \ XE2 \ x88 \ x92 1及其规格索引到LN 10 10 A = 3。 044 \ xc2 \ xb1 0。 014和N S = 0。 9649 \ xc2 \ xb1 0。 0042分别为68％Cl [1]。银河系可以将这些约束扩展到O（1）MPC \ XE2 \ X88 \ X92 1，但较小的尺度仍然很大程度上不受限制。最近观察到在NHz频率上通过PUL-SAR计时阵列（PTA）[2 \ XE2 \ X80 \ X935]观察到对P（k）的兴趣很大，因为标量会产生这种标量的兴趣，因为标量会产生此类scgwb。 [6 \ xe2 \ x80 \ x938]在秤[10 7，10 9] mpc \ xe2 \ x88 \ x92 1。最近的研究表明，这种标量诱导的势波背景（SIGWB）
b'Introfuction。现代宇宙学的目标之一是曲率扰动P（K）的原始功率谱的表征。在通货膨胀期间，在辐射和物质时代的哈勃半径经典和重新输入膨胀的半径时，长波长量子波动扩增，为重力不稳定的初始种子提供了宇宙大规模结构中的初始种子。P（k）上最严格的约束来自宇宙微波背景（CMB）各向异性的表达，揭示了在范围内非常大的尺度上的近规模不变的，略带红色的频谱[0。001，0。1] mpc \ xe2 \ x88 \ x92 1。Planck DR3数据在k = 0时限制了p（k）的幅度a s。05 MPC \ XE2 \ x88 \ x92 1及其Spec-Tral索引到LN 10 10 A = 3。044 \ xc2 \ xb1 0。014和N S = 0。9649 \ xc2 \ xb1 0。0042分别为68％Cl [1]。 银河系可以将这些约束扩展到O（1）MPC \ Xe2 \ x88 \ x92 1，但较小的尺度仍然很大程度上不受约束。 Recent observations of a Stochastic Gravitational Wave Background (SGWB) at nHz frequencies by Pul- sar Timing Arrays (PTA) [2\xe2\x80\x935] have sparked a signifi- cant interest in P ( k ) at much smaller scales, since scalar fluctuations can generate such a SGWB at second order in perturbation theory [6 \ xe2 \ x80 \ x938]在秤[10 7，10 9] mpc \ xe2 \ x88 \ x92 1。 如果下达，PTA测量值可能会在通货膨胀的后期提供有价值的信息，对理论模型产生了深远的影响。0042分别为68％Cl [1]。银河系可以将这些约束扩展到O（1）MPC \ Xe2 \ x88 \ x92 1，但较小的尺度仍然很大程度上不受约束。Recent observations of a Stochastic Gravitational Wave Background (SGWB) at nHz frequencies by Pul- sar Timing Arrays (PTA) [2\xe2\x80\x935] have sparked a signifi- cant interest in P ( k ) at much smaller scales, since scalar fluctuations can generate such a SGWB at second order in perturbation theory [6 \ xe2 \ x80 \ x938]在秤[10 7，10 9] mpc \ xe2 \ x88 \ x92 1。如果下达，PTA测量值可能会在通货膨胀的后期提供有价值的信息，对理论模型产生了深远的影响。最近的研究表明，这种标量引起的重力波背景（SIGWB）可以为PTA检测提供一个能力的解释，并且可能会对来自贝叶斯观察的许多其他候选者进行案例[9，10]（但是，请参阅[9 \ xe2 \ x80 \ x80 \ x9313]，以ellite tountion of Extimation of Exteration to inton of toseation portod of tosod of tosod of to pod stod of pod，以供pbod of profod of prod。 [11 \ xe2 \ x80 \ x9316]用于替代分析）。因此，设计这一假设的进一步检验至关重要，并且与cos-'
分泌的PD-L1通过局部和全身AAV基因治疗减轻小鼠的炎症性关节炎
结果：在表达SPD-L1（SHPD-L1）最佳亚型的AAV6载体的关节内注射后，与野生型PD-L1相比，观察到更大的效力，而关节炎改善所需的AAV6/SHPD-L1则较低。为了研究SPD-L1的全身表达的治疗作用，我们通过恢复轨道注射在CIA小鼠中施用AAV8/SHPD-L1基因治疗，并发现关节炎症和PAW肿胀的显着改善，在幼稚的小鼠中表现出相似的表型。在AAV8/ SHPD-L1处理的CIA小鼠中，总免疫球蛋白和抗胶原蛋白的特定抗体的水平低于对照组的抗体。在SHPD-L1处理的小鼠中，血液中促炎性细胞因子的水平也显着降低。此外，脾脏中的T细胞凋亡率在处理后的小鼠中增加了2倍。最后，我们通过肌肉注射研究了AAV/ SHPD-L1的治疗作用。注射AAV6/SHPD-L1后，pAW肿胀减少，关节炎症减少，血液中促炎细胞因子的降低和降低。SHPD-L1的治疗作用是通过用AAV载体肌肉处理来依赖于剂量的。
机器学习算法的概念证明，以预测过早的耻骨头发儿童的晚期21-羟化酶缺乏症
1。国家健康与医学研究所（INSERM）UMRS 1138，法国巴黎Cordeliers Research Center的蜂窝成像和细胞仪中心。2.索邦大学，UMRS 1138，法国巴黎Cordeliers Research Center。3。脂肪，法国巴黎大学，巴黎大学。4。INSERM-1162，实体瘤的功能基因组学，巴黎，法国。5。公共援助 - 法国克雷蒂尔病理学系Henri Mondor-Albert Chenevier大学医院的巴黎。6.UniversitéParis是Créteil，Inserm，IMRB，F-94010法国Créteil，法国。7. Inserm，UNUT U955，法国克莱特尔第18小组。8。医学系，大学医院RWTH AACHEN，德国亚尚；医学肿瘤学，国家肿瘤疾病中心（NCT），德国海德堡大学海德堡大学医院。9。在巴黎，亨利·蒙多尔·阿尔伯特·切尼维尔大学医院，法国克雷蒂尔的消化和肝动物手术系的公共医院援助。10。法国克雷蒂尔肝病学系的亨利·蒙多尔 - 阿尔伯特·切尼维尔大学医院的巴黎公共医院援助。11。12。公共援助 - 法国克里蒂尔医学肿瘤学系Henri-Mondor-Albert Chenevier大学医院Hôpitauxde Paris。13。公共援助 - 巴黎，亨利·蒙多尔 - 阿尔伯特·切尼维尔大学医院，法国克雷蒂尔细菌学与病毒学系。
少年雌性小鼠全球脑缺血后海马功能的内源性恢复受神经炎症和循环性激素的影响
（未通过同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可就不允许重复使用。此预印本版的版权持有人于2025年1月31日发布。 https://doi.org/10.1101/2025.01.28.635301 doi：Biorxiv Preprint