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炎症线粒体核酸作为病理生理的驱动因素
在大多数真核物种中保留一个单独的基因组，鉴于受限的mtDNA损伤和复制质量控制机制。潜在的解释是，将减少的线粒体基因组保留为部分作用，以作为将线粒体完整性与细胞其余部分传达的一种手段。由于线粒体核酸是高度免疫抗肺的，因此严格控制并保留在线粒体双子膜系统中。，在许多情况下，已经发现线粒体会通过激活CGAS，RIG-I-like受体和Toll-Liel-like受体3,7,8的核酸受体的激活来释放其核酸的编程释放，以驱动炎症信号传导级联反应，这导致了干扰素β释放和抗病毒信号。此外，核酸释放还诱导炎症体激活触发孔隙蛋白D孔的形成，凋亡和白介素-1β释放。虽然早期在线粒体核酸作为主要集中在mtDNA上的炎症驱动因素时，现在已经很明显线粒体可以在不同条件下释放单链（SS-）和双链（DS-）RNA。已经发现核酸的编程释放是通过Bak-Bax介导的线粒体疝发生的，即固定在线粒体外膜的Gasdermin孔，
生物制药行业 - 更新 - 2024 年 11 月 18 日
如果您希望加入本出版物的邮件列表，请通知 Natasha Yeung (yeungn@stifel.com)。往期：2024 年 11 月 4 日（选举、肥胖症）2024 年 10 月 21 日（中国、辉瑞）2024 年 10 月 7 日（风险投资更新）2024 年 9 月 23 日（美联储降息）2024 年 9 月 9 日（行业展望）2024 年 8 月 12 日（生物技术市场）2024 年 7 月 15 日（中期报告）2024 年 7 月 8 日（肥胖症市场更新）2024 年 6 月 17 日（实验室市场）2024 年 6 月 8 日（肿瘤学评论）2024 年 5 月 27 日（GLP-1）2024 年 5 月 20 日（资本回报）2024 年 5 月 13 日（大脑、AlphaFold 3）2024 年 5 月 6 日（收益、肥胖症）2024 年 4 月 29 日（并购，日本）2024 年 4 月 22 日（制药定价）2024 年 4 月 15 日（制药行业的人工智能）2024 年 4 月 8 日（买方）2024 年 4 月 1 日（生物技术资产负债表）2024 年 3 月 25 日（女性健康）2024 年 3 月 18 日（炎症小体）2024 年 3 月 11 日（IRA，免疫学）2024 年 3 月 4 日（生物技术就业）2024 年 2 月 26 日（生物技术战略）
MDP
描述Muramyl二肽（MDP）是一种由N-乙酰毛素酸组成的合成免疫反应性肽，其乳酸部分与L-丙氨酸D-异谷胺二肽的N-末端相连。MDP是几乎所有细菌中发现的最小生物活性肽聚糖基序。它首先被识别为Freund完整辅助1中的活动组件。MDP被胞质受体NOD2 2，3识别。配体 - 结合NOD2通过丝氨酸/苏氨酸RIP2（Rick，Cardiak）激酶通过卡片卡均质相互作用4。一旦激活，RIP2介导了NEMO/IKKγ的泛素化，从而导致NF-κB的激活和炎症细胞因子的产生。此外，多泛素化的RIP2募集了TAK1，这会导致IKK复合物激活和MAPK 5的激活。此信号涉及适配器蛋白卡9 6。nod2识别MDP对L-D异构体是立体特异性的，不包括对D-D或L-L类似物3的任何反应。MDP的有效辅助活性也可能与NLRP3炎性症7的激活有关。值得注意的是，已经发现与克罗恩病易感性相关的NOD2突变体在识别MDP 2、3方面缺乏。
'SGLT2抑制剂减轻了狼疮中的足细胞损伤...
我们对Zhao等人的研究充满兴趣和惊讶。对SGLT2抑制剂empagliflozin在全身性红斑狼疮（SLE）和MRLLPR小鼠的狼疮样肾炎中的治疗作用。1关注点是：（1）SGLT2是一种主要在肾脏近端小管中表达的钠葡萄糖转运蛋白。sglt2抑制剂可增强钠和葡萄糖排泄，以及其他机制，这些机制对心脏系统，葡萄糖代谢和造血的有益作用。相比之下，没有直接对自身免疫的影响。作者报告了对SLE的各个方面的抑制以及相关的自动免疫，也就是说，对自动反应性免疫细胞克隆产生的全部IgG和双链DNA（DSDNA）自身抗体的深刻抑制作用，在淋巴机构和骨髓中引起了不可能的效果，这使得对这种疾病的效果不佳，并提高了这种效果。（2）作者试图在人类肾脏活检和MRLLPR小鼠肾脏中的足细胞中降低SGLT2蛋白的表达，但是图2中缺乏管状信号清楚地表明，所使用的抗体未检测到SGLT2。1的确，sglt2在管状细胞的刷子边界中的显着染色，在人类肾脏活检的肾小球中几乎没有表达，抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）血管炎或狼疮2与肾炎2的较低者（scrna）的序列（scrna）不一足细胞中的表达水平。未使用适当的实验工具和控件。这与作者在转基因“ Podocyte”细胞系中发现强SGLT2蛋白表达的发现对比。（3）这种健康和患病的肾脏SCRNA测序数据集中的足细胞对NLRP3转录本也为阴性，因此，关于NLRP3炎性症的参与，所有的数据和推测都与已知的证据无关。尤其是，NLRP3免疫染色（在图4G中）1再次缺乏居民或浸润的单核吞噬细胞中的正信号，识别出所述信号是非特异性的。从这个意义上讲，我们最近反驳了体内原代人足细胞和小鼠足细胞中功能性NLRP3炎症体的主张。3此外，我们在同一小鼠模型中对empagliflozin进行了类似的研究，并且没有观察到任何报告的发现（未提交）。我们认为，狼疮性肾炎患者将在慢性肾脏疾病的进展和相关心血管发病率方面受益于SGLT2抑制作用，但Zhao和SoAthors的报告似乎暗示SGLT2抑制作用将是系统性自动自动抑制的有效抑制器。纸张，就其文章而言，得出的结论不受提供的数据的支持。
Nodthera发布临床前数据，证明了肥胖和
- 在药理学和实验治疗学杂志上发表的数据 - Nodthera的脑渗透剂NLRP3抑制剂与GLP -1受体激动剂semaglutide（WEGOVY®）驱动的减肥匹配（WEGOVY®）或卡路里限制，同时还提供了疾病疾病疾病的增强式nlipraper -neftimation -neftriptial -neftimative nosematiate notial -cardiative interp3 Cardiatife and costipartipert 3 activation in the brain is implicated in driving obesity which can be reversed with brain-penetrant NLRP3 inhibitors - Additionally, combinations of an NLRP3 inhibitor and a GLP-1 receptor agonist were shown to be additive on weight loss in as-yet unpublished data - NodThera's lead candidate NT-0796 is currently in Phase Ib/IIa development in cardiometabolic disease and Parkinson's disease马萨诸塞州波士顿，2024年2月19日 - Nodthera是一位领先的临床阶段生物技术，开发了脑渗透剂NLRP3抑制剂，以治疗慢性炎性疾病，今天宣布发表链状化数据，证明了其临床阶段的研究，其临床阶段研究逆转了饮食诱导的肥胖（DIO）和动物模型的炎症。数据发表在《药理学和实验治疗杂志》中，题为“高脂饮食诱导的肥胖，全身性炎症和星形胶质细胞症的逆转，NLRP3炎性抑制剂NT-0249和NT-0796'1。NLRP3炎性体是一个高度验证的抗炎药靶标，这些发现表明，NLRP3通过调节下丘脑神经膜病来控制肥胖和与肥胖相关的炎症起着关键作用。Both NT-0796 and NT-0249, two structurally distinct NLRP3 inhibitors in clinical development by NodThera, have generated a wealth of preclinical and clinical data demonstrating brain-penetration and broad anti-inflammatory effects, with NT-0796 being the first NLRP3 inhibitor to show reduced neuroinflammation in the clinic.在最新出版物中，Nodthera的研究人员首次表明，NT-0796和NT-0249在鼠模型中逆转DIO的能力，从而与GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）Semaglutide（Wegovy®）（Wegovy®）和Calorie限制的效果进行了比较。尽管所有三种治疗方法都导致DIO小鼠体内脂肪的统计学显着降低，但只有NLRP3抑制剂降低了疾病相关的心血管炎症生物标志物，例如纤维蛋白原，SVCAM-1，Supar和PCSK9，才能进一步降低心脏血管内的风险。nodthera还探索了替代治疗方案，其中NLRP3抑制剂可以与GLP1-RA结合使用，也可以用作不耐受GLP-1RA药物的患者的后续治疗。尚未出版的临床前发现在将脑渗透剂NLRP3抑制剂与低剂量GLP-1RA和
在男性生殖免疫中对NLRP3炎症体的研究进度
男性生殖免疫系统在保护精子免疫攻击并防止外来病原体的入侵方面起着关键作用。核苷酸结合和寡聚结构域样受体（NOD样受体，NLR）含有3（NLRP3）的家族蛋白结构域是一种胞质传感器与炎症体结合，并严格涉及测试中诱导先天性免疫的细胞质传感器。它对男性生殖免疫也具有重大影响，这与与男性生殖免疫系统有关的疾病的男性不育症密切相关。本综述介绍了NLR家族的独特特征，阐明了NLRP3炎性症的激活途径和因素，并讨论了它们如何参与男性生殖免疫疾病，例如细菌界炎，自身免疫性界限，自身免疫性，静脉曲张，静脉曲张和杂质炎。在细菌性提供的NLRP3炎性症的水平升高会加剧睾丸炎症性损伤并导致睾丸激素降低，从而导致男性不育。在自身免疫性提供的NLRP3炎症中，通过降低细胞色素P450的表达来抑制睾丸激素的合成，从而影响男性生殖功能。因此，靶向NLRP3可以为男性不育症的临床治疗提供新颖的免疫学策略。
吸入有毒物质引起的肺部炎症：审查 o r i g i n a l r e s a a r c h修改技术接受模型（TAM）在中可持续采用eHealth系统的适用性 o r i g i n a l r e s a r c h载脂蛋白E2等位基因的关联与胰岛素抵抗和2型糖尿病风险 o r i g i n a l r e s a r c h甘油三酸酯 - 葡萄糖指数与中国2型糖尿病患者的糖尿病性视网膜病有关：HO 对糖尿病护理的理解，态度和障碍 机器人辅助部分肾切除术（RAPN）的三维虚拟模型（RAPN）：开发评估的研究方案O o r i g i n a l r e s a r c h遗传和血浆蛋白质组学方法，以鉴定坟墓疾病和坟墓的治疗靶标 o r i g i n a l r e s e a r c h在中国成人成人中，肌肉减少肥胖与高血压，糖尿病和脂质代谢异常之间的关联 r e v i e w在2型糖尿病中的甘油三酸酯 - 葡萄糖指数及其并发症 r e v e wsjögren病的免疫细胞中失调的microRNA的作用 肥胖和神经变性 - 链接和风险
摘要：将肺暴露于环境中不同来源的机载毒物可能导致急性和慢性肺部甚至全身性炎症。香烟烟是慢性阻塞性肺部疾病的主要原因，尽管现在不发达国家的城市地区的木烟被认为是呼吸道疾病的主要原因。真菌孢子中的霉菌毒素对呼吸道疾病的职业风险构成职业风险，并对居住在潮湿建筑物中的人们造成了健康危害。石棉和二氧化硅（来自建筑材料）以及重金属（来自油漆）的微观空气中的微粒是室内空气污染的其他来源，会导致呼吸道疾病，并且已知在实验动物中引起呼吸道疾病。ricin以雾化形式是一种潜在的生物武器，它极具毒性但相对易于产生。尽管上述药物属于不同类别的有毒化学物质，但它们的致病性相似。他们诱导巨噬细胞的募集和激活，激活有丝分裂原激活的蛋白激酶，抑制蛋白质合成以及白介素-1β的产生。靶向巨噬细胞（使用纳米颗粒）或白介素-1β（使用针对蛋白激酶的抑制剂，nod样受体蛋白3或p2x7）的产生可能有可能用于治疗这些类型的肺部炎症，而不会影响对细菌感染的天然免疫反应。关键字：香烟，霉菌毒素，毛毒素，ricin，炎性症，巨噬细胞，抑制剂
炎症和克隆的基因改造......
潜力不确定的克隆造血 (CHIP) 与心血管疾病 (CVD) 风险增加有关，据推测是通过炎症小体激活实现的。我们对 424,651 名英国生物银行参与者进行了炎症基因修饰扫描，以寻找 CHIP 相关的 CVD 风险。我们使用血液 DNA 的全外显子组测序数据确定了 CHIP，并将其作为一个复合模型进行建模，将所有驱动基因一起考虑，也分别考虑常见的驱动基因（ DNMT3A 、 TET2 、 ASXL1 和 JAK2 ）。我们为 26 个炎症小体相关基因开发了预测基因表达评分，并评估了它们如何改变 CHIP 相关的 CVD 风险。我们确定 IL1RAP 是跨基因 CHIP 相关 CVD 风险的潜在关键分子，并且 AIM2 基因表达增加导致 JAK2 和 ASXL1 相关的 CVD 风险增加。我们发现，CRISPR 诱导的 Asxl1 突变小鼠巨噬细胞对 AIM2 激动剂的炎症反应特别强烈，与 DNA 损伤反应增强以及 IL-10 分泌增加有关，反映了 ASXL1 CHIP 中 IL10 表达的 CVD 保护作用。我们的研究支持炎症小体在 CHIP 相关 CVD 中的作用，并提供了证据来支持针对 CHIP 相关 CVD 风险的基因特异性策略。
炎症因子在中枢神经系统骨关节炎发病机理中的作用
神经退行性疾病是神经系统中最常见的杂物之一，其病因基于遗传背景与大多数情况下的环境因素的相互作用。通常，他们有一个无法治愈的，进步和毁灭性的过程。解释CNS中神经退行性发生的理论之一是慢性炎症理论，它指出了由于微毛细胞和星形胶质细胞中炎症过程激活而释放的细胞因子和凋亡因子的作用。此外，也存在线粒体起源的alar，这可能会影响炎症体的形成和炎症过程的激活。mito-软骨功能障碍与诸如肌萎缩性侧面硬化症，帕金森氏症，阿尔茨海默氏症或亨廷顿氏病，缺血性中风或精神分裂症等神经营养性疾病的病原体有关。中枢神经系统稳态由综合的神经，免疫和内分泌网络维持，各个元素之间的相互作用是通过几种促和抗炎的介体，激素和神经肽进行的。细胞因子在这种相互作用中起关键作用，尤其是白介素1和1，白介素6，白介素8，肿瘤坏死因子Alfa和Prosta-glandin E2。这些因素和其他因素主要由毛tr骨细胞产生。与小胶质细胞类似的星形胶质细胞可以通过分泌众多介体（细胞因子，趋化因子，NO）来增强促炎反应，并诱导炎症性抗压反应。神经炎症的另一个元素是炎症，即，在CNS实质，小胶质细胞和星形胶质细胞中响应各种生理和致病性刺激而形成的多聚体蛋白的复合物。由于这种复杂的过程，了解神经检查的机制，诊断和预防作用的发展似乎是一个有前途的研究方向。
用E蛋白抑制剂位225的感染后治疗降低了疾病的严重程度，并增加了感染了一系列SARS-COV-2
冠状病毒包膜（E）蛋白是一种小的结构蛋白，具有离子通道活性，在病毒组装，萌芽，免疫发病和疾病严重程度中起重要作用。病毒蛋白E也位于感染细胞的高尔基体和ER膜中，与炎性体激活和免疫失调有关。在这里，我们评估了Bit225的体外抗病毒活性，作用机理和体内功效，用于治疗SARS-COV-2感染。BIT225在CALU3和VERO细胞中对SARS-COV-2和VERO细胞中的宽光谱直接作用抗病毒活性在6种不同的病毒菌株中具有相似的效力。位225抑制E蛋白的离子通道活性，但未抑制内源性术语或钙诱导的TMEM16A在Xenopus卵母细胞中的离子通道活性。位225在感染前12小时从口腔烤12天服用12天，完全预测SARS-COV-2感染的K18小鼠的体重减轻和死亡率（100％存活，n = 12），而所有车辆剂量的动物在两项研究中以第9天（n = 12）到达了死亡率终点（n = 12）。当感染后24小时开始治疗时，还可以预防体重减轻和死亡率（100％存活，n = 5），而在感染后48小时开始治疗开始时，有5只小鼠中的4只小鼠体重增加并增加了。治疗功效取决于位225剂量，并且与肺病毒载量（3.5 log 10），病毒滴度（4000 PFU/mL）以及肺和血清细胞因子水平的显着减少有关。这些结果将Viroporin E验证为可行的抗病毒靶标，并支持Bit225的临床研究，以治疗SARS-COV-2感染。