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转录组状态在癌症中的定义和应用
摘要癌症的分类已经在数千年中演变而成，几个世纪的工作为现代癌症分类奠定了基础，随着我们对癌症生物学的理解，随着技术，工具和框架的改进，这种分类的发展继续发展。本文通过整合单细胞转录组方法来探索癌症的分子复杂性和肿瘤内异质性（ITH），建立在癌症分类的历史遗产上。通过定义和分析三种侵袭性癌症类型的多种转录态（GB），三个阴性乳腺癌（TNBC）（TNBC）和弥漫性中线胶质瘤（DMG） - 这项工作可提供更精良和精确的透镜，从而使象征性的策略更加精确。使用高分辨率的单细胞RNA测序（SCRNA-SEQ），空间分辨的转录组学（SRT）和患者衍生的类器官模型，我们确定了塑造肿瘤进展，耐药性和患者结果的不同元图。从DMG开始，我们使用空间转录组学来映射肿瘤特异性表型，发现与肿瘤微环境相互作用的新型神经干细胞样种群。由关键祖细胞标记定义的这种表型表现出可塑性，可能导致DMG对治疗的抗性。通过研究DMG微环境中的非恶性细胞，我们提出特定的细胞类型支持肿瘤生长和进化，强调潜在的治疗干预措施。然后，我们将SCRNA-SEQ应用于GB，揭示了多个元图的存在，包括与茎状特性，侵袭和免疫逃避相关的元图。这些元图提供了有关GB细胞如何根据其微环境适应和进化的见解，从而发现了这种高度抗性癌症的潜在治疗靶标。在TNBC中，我们通过整合来自患者活检的单细胞数据库来开发全面的TNBC-MAP，从而确定了九个核心恶性元图。这些元图涵盖了生物学过程，例如免疫调节，上皮到间质转变（EMT）和血管生成模仿。通过将这些元图与患者存活相关联，我们确定了分子活性的不同模式，可以指导TNBC的更个性化和有效的治疗方法的发展。在这些研究中，我们评估了元数据分析剖析癌症异质性的能力，从而更深入地了解驱动肿瘤进展的功能状态。此知识可以识别患者特定的分子特征，为精确医学方法铺平了道路。本论文为基于元图的癌症诊断奠定了基础，并为未来的多摩尼克精度医学策略整合奠定了基础，该策略以特定的癌细胞状态为目标，最终改善了患者的结果。
靶向PD-1/PD-L1治疗人淋巴瘤的免疫检查点抑制剂
非霍奇金淋巴瘤（NHLS）包括在分化的各个阶段由B细胞，T细胞和天然杀伤（NK）细胞引起的各种恶性肿瘤。相反，经典的霍奇金淋巴瘤（CHLS）主要具有反应性免疫细胞背景的芦苇 - 西堡细胞（RSC）。免疫调节途径，尤其是PD-1/PD-L1轴，在NHL和CHLS的肿瘤免疫逃避中起关键作用。在淋巴瘤谱中观察到PD-1和PD-L1的表达升高，影响预后和治疗反应。 在治疗上，靶向PD-1/PD-L1的免疫检查点抑制剂（ICI）彻底改变了淋巴瘤的管理，尤其是在复发/难治性病例中。 nivolumab和pembrolizumab等在各种B细胞淋巴瘤中都表现出了效率，在CHL中取得了令人鼓舞的结果。 结合ICI与常规化学疗法或靶向药物的组合策略显示出增强的效率，并且正在广泛探索。 在这篇综述中，我们讨论了NHL和CHL肿瘤微环境的最重要特征，以ICIS解决治疗方法，并尝试概述未来的观点。在淋巴瘤谱中观察到PD-1和PD-L1的表达升高，影响预后和治疗反应。在治疗上，靶向PD-1/PD-L1的免疫检查点抑制剂（ICI）彻底改变了淋巴瘤的管理，尤其是在复发/难治性病例中。nivolumab和pembrolizumab等在各种B细胞淋巴瘤中都表现出了效率，在CHL中取得了令人鼓舞的结果。结合ICI与常规化学疗法或靶向药物的组合策略显示出增强的效率，并且正在广泛探索。在这篇综述中，我们讨论了NHL和CHL肿瘤微环境的最重要特征，以ICIS解决治疗方法，并尝试概述未来的观点。
与IGA肾病相关的免疫检查点抑制剂治疗：病例报告和文献综述
免疫检查点抑制剂（ICI）显着改善了许多恶性肿瘤的预后，但造成了许多副作用，这可能会限制其好处。与免疫检查点抑制剂相关的急性肾损伤最常见的是急性微调肾小球肾炎（ATIN），但也报道了各种肾小球肾炎病例。在此，我们报告了与ICIS相关的严重IGA肾病（IGAN）的案例，并进行了文献综述。igan在ICIS启动后的5个月（范围1-12个月）的中位数中被诊断出，具有异质性严重程度，通常由皮质类固醇治疗和ICIS中断。与我们的情况相反，文献中的肾脏结局通常是有利的，肾功能恢复和治疗时蛋白尿的减少。尽管与ICIS相关的Igan比Atin的并发症要稀有得多，但仍被诊断出来。在使用ICI之前，应仔细询问和筛查无症状的血尿。
JAK抑制剂和免疫检查点抑制剂在临床试验中的组合：突破
最近，两项背靠背的临床试验研究发表在科学上。Zak等。 和Mathew等人。 报道说，与单独的复发性或难治性霍奇金淋巴瘤和转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的患者相比，与仅免疫检查点抑制相比，与仅免疫检查点抑制相比，临床反应改善了（1，2）。 在过去的几十年中，癌症治疗的景观，尤其是免疫疗法的景观急剧发展。 免疫检查点抑制剂（ICIS）是一场有前途的革命（3）。 但是，并非所有患者都对ICI做出反应，从而寻找可以增强其效率的组合疗法（4）。 一种有希望的方法是Janus激酶（JAK）抑制剂（Jaki）和ICIS的组合。 这些研究探讨了这种组合疗法对各种癌症的治疗的潜力。 在这两项研究之前，很少进行癌症治疗中这种疗法的组合。 这是因为该策略似乎是自相矛盾的。 为什么Jaki（抑制免疫细胞激活和增殖）会增加免疫介导的癌细胞消除？ jaki是小分子，可以阻止酶酶家族的一个或多个成员的活性。 这些酶对于造血作用（5），免疫功能（6）和炎症（7，8），神经病理学（9）的各种细胞因子和生长因子的信号至关重要。 通常，Jaki在大多数自身免疫性疾病中降低T细胞活性。Zak等。和Mathew等人。报道说，与单独的复发性或难治性霍奇金淋巴瘤和转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的患者相比，与仅免疫检查点抑制相比，与仅免疫检查点抑制相比，临床反应改善了（1，2）。在过去的几十年中，癌症治疗的景观，尤其是免疫疗法的景观急剧发展。免疫检查点抑制剂（ICIS）是一场有前途的革命（3）。但是，并非所有患者都对ICI做出反应，从而寻找可以增强其效率的组合疗法（4）。一种有希望的方法是Janus激酶（JAK）抑制剂（Jaki）和ICIS的组合。这些研究探讨了这种组合疗法对各种癌症的治疗的潜力。在这两项研究之前，很少进行癌症治疗中这种疗法的组合。这是因为该策略似乎是自相矛盾的。为什么Jaki（抑制免疫细胞激活和增殖）会增加免疫介导的癌细胞消除？jaki是小分子，可以阻止酶酶家族的一个或多个成员的活性。这些酶对于造血作用（5），免疫功能（6）和炎症（7，8），神经病理学（9）的各种细胞因子和生长因子的信号至关重要。通常，Jaki在大多数自身免疫性疾病中降低T细胞活性。这些药物通过抑制JAK来调节免疫反应，从而有效治疗自身免疫性疾病。jaki包括ruxolitinib，itacitinib和tofacitinib，每个jaki均具有不同的JAK1，JAK2，JAK3和TYK2（10）的特异性。ICI，例如nivolumab（抗PD-1），pembrolizumab（抗PD-1）和ipilimumab（抗CTLA-4），阻止了限制T细胞激活的抑制途径。这些途径包括PD-1/PD-L1和CTLA-4，通常被肿瘤利用以逃避免疫系统。通过阻止这些检查点，ICIS增强了针对癌细胞的T细胞反应，从而改善了抗肿瘤活性（11）。然而，它对具有常规认知的肿瘤环境中高T细胞激活的患者是有益的。因此，只有少数小组尝试结合
免疫检查点抑制剂的功效和毒性...
结果：间接比较表明，Nivolumab Plus Cabozantinib和Pembrolizumab Plus Lenvatinib是无进展生存率（PFS）的最有效治疗方法，两种干预措施之间没有显着差异（HR，1.31; 95％CI，0.96 ci，0.96 - 1.78; p = 0.08; p = 0.08; p = 0.08）;等级概率表明，pembrolizumab加lenvatinib具有57.1％的首选治疗机会。在没有间接比较的情况下，Pembrolizumab加上Axitinib，Nivolumab Plus Ipilimumab，Avelumab Plus Axitinib，Nivolumab Plus Cabozantinib和Pembrolizumab Plus Lenvatinib，Lenvatinib，Pembrolizumab plus Axitinib（40.2％）的最佳疗法（驱动程序）的总体疗法是总体上的疗程。与Pembrolizumab加Lenvatinib相比，Nivolumab Plus ipilimumab（OR，0.07; 95％CI，0.01 - 0.65; P = 0.02）和Pembrolizumab Plus Axitinib（OR，0.05; 95％CI，0.00 - 0.00 - 0.00 - 0.78; P <0.001;
SGLT2糖尿病和非糖尿病肾移植受者的抑制剂：当前的知识和期望
最近在众多随机对照试验（RCT）和系统评价中显示了钠 - 葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂（SGLT2I）的有益效应。根据KDIGO指南，SGLT2I目前是患有慢性肾脏疾病（CKD）的糖尿病患者的第一个选择。此外，最近对13个大型荟萃分析，由“ SGLT2抑制剂荟萃分析心脏分析的心肾脏试验者”（SMART-C）引导，提供了SGLT2I在CKD或心力衰竭患者心脏衰竭患者（和患有糖尿病患者）中有益的可靠证据。总体而言，接受SGLT2I治疗的患者患有CKD进展，急性肾脏损伤（AKI），终末期肾脏疾病（ESKD）或心力衰竭死亡的风险降低。是否应在进一步的研究中评估这些心肾脏的好处是否应外推到肾脏移植受者（KTR）。在本文中，我们报告了迄今为止在文献中积累的最新数据，研究了SGLT2I在糖尿病和非糖尿病KTR中的效率和安全性。我们发现了有关在糖尿病中使用SGLT2I使用SGLT2I的令人鼓舞的数据。这些药物似乎是安全的，并且减少了这组患者的体重和血压。对肾脏移植功能和生存的潜在影响尚待研究。
3.2.2 DPP-4抑制剂和GLP-1受体激动剂和...
div dulaglutide每周一次给予皮下注射（预填充笔）。建议成人（≥18岁）的建议剂量为每周一次1.5mg。在18岁以下的儿童或青少年中，尚未确定Dulaglutide的安全性和功效。Dulaglutide不应用于1型糖尿病患者，严重的胃肠道疾病，患有急性胰腺炎症状的患者和末期肾脏疾病。应警告患者有关急性胰腺炎症状的迹象，以及与磺胺氟lu鲁氏或胰岛素结合使用Dulaglutide的患者中低血糖的风险。div dulaglutide会导致胃排空延迟，从而有可能影响同时给药的口服药物的吸收。药理学研究表明，Dulaglutide不会影响临床相关程度的口服药物的吸收。
单个中心案例系列免疫检查点抑制剂
结果：在2011年至2023年之间，在亨斯曼癌症研究所接受ICIS治疗的3744例患者中有18名证实了ICI诱导的T1DM（0.48％）。十一名患者中有11例接受了抗PD1单药治疗，4例接受了抗PD1加化学疗法或靶向治疗，3例接受了ipilimumab和nivolumab。平均发作时间为218天（范围22-418天）。患者在诊断前2-3周内的血清葡萄糖突然升高。16（89％）出现糖尿病性酮症酸中毒。12例患者中有3例患有T1DM相关的自身抗体阳性。所有T1DM患者通过随访均依赖于胰岛素。中位随访的21.9个月（范围8.4-82.4），黑色素瘤组中没有患者进展或死于疾病。在黑色素瘤组中，最佳反应是2个完全反应，在主动治疗时有2个部分反应。辅助组中没有任何疾病复发。基线血液的蛋白质组学分析表明，ICI诱导的T1DM队列中的低频率（IL-6，OSMR）标记和高代谢（GLO1，DXCR）标记。
全球激酶抑制剂：光控制释放与...
激酶抑制的外部控制已引起了越来越多的关注，在这种情况下，已经实现了激酶抑制作用的可逆和可抗光的光活化。4 - 12光定位一直是一种流行的方法，从而从战略上引入了一个光值保护部分，以防止与其靶酶相互作用。抑制活性仅在暴露于活性化合物的光和同时解放后才能恢复。迄今为止报告的大多数光刻片激酶抑制剂都依赖于紫外线来实现光激活，从而限制了它们在细胞环境中的使用。4 - 9虽然使用表现出的肾上腺笼中的使用 - 在破坏时进行了诊断变化，以监测细胞环境中笼子底物的光松益，13 - 17
