黑色素瘤是一种高度侵袭性的皮肤癌,治疗难度极大,尤其是晚期或转移性病例。尽管免疫疗法,尤其是针对 CTLA-4 和 PD-1 的免疫检查点抑制剂 (ICI),已经改变了黑色素瘤的治疗方式,但许多患者的反应有限或产生耐药性,这凸显了对新治疗策略的需求。淋巴细胞活化基因 3 (LAG-3) 已成为癌症免疫疗法的一个有希望的靶点。LAG-3 抑制剂已显示出恢复 T 细胞功能和增强抗肿瘤免疫力的潜力,尤其是与现有的 ICI 联合使用时。本综述讨论了晚期黑色素瘤 LAG-3 抑制的最新进展,强调了其在克服耐药性和改善患者预后方面的作用。
简介:在克里唑替尼和alectinib中,已批准了几种肿瘤淋巴瘤激酶(ALK) - 抑制剂(ALKI)(ALKI)用于治疗ALK转移的晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。这迫使医生根据肿瘤的遗传学作用选择最合适的化合物,但也要在毒性和潜在的辅助处理方面选择。可能将靶向疗法与免疫疗法结合或之后,这强调了获得有关这些抑制剂潜在免疫调节作用的详细知识的重要性。我们在这里的目的是1。)确定ALKI是否对人类树突细胞(DC)表现出免疫抑制作用,作为抗原特异性免疫的重要介体和2。)剖析这种免疫抑制在ALKI之间是否有所不同。
高级肝细胞癌(HCC)是一个强大的公共卫生问题,具有有限的治疗方法。Axitinib是一种口服酪氨酸激酶抑制剂,是一种有效的选择性第二代抑制剂,是血管内皮生长因子受体(VEGFR)1、2和3的有效的第二代抑制剂。这种抗血管生成药物在包括晚期HCC在内的各种实体瘤中具有有希望的活性。目前,尚无相关评论文章总结了Axitinib在高级HCC中的确切作用。在这篇综述中,包括24项合格研究(临床研究中的7项研究,八项实验研究和9项临床试验)进行进一步评估。随机或单臂II期试验表明,与安慰剂治疗晚期HCC相比,Axitinib不能延长总体存活率,但是观察到了无进展生存期和肿瘤进展的时间的改善。实验研究表明,HCC中Axitinib的生化作用可能受其相关基因和影响的信号级联的调节(例如VEGFR2/PAK1,CYP1A2,CAMKII/ERK,AKT/MTOR和MIR-509-3P/PDGFRA)。FDA批准的索拉非尼与Nivolumab(PD-1/PD-L1的抑制剂)合并为治疗晚期HCC的第一线方案。由于Axitinib和Sorafenib都是酪氨酸激酶抑制剂以及VEGFR抑制剂,因此与抗PDL-1/PD-1抗体结合的Axitinib在抗肿瘤效应的高级HCC中也可能具有巨大的潜力。当前的评论突出了晚期HCC中轴替尼的当前临床应用和分子机制。通过结合Axitinib和先进的HCC中的其他治疗方法来朝着临床应用迈进,在不久的将来仍有更多的研究。
在原核生物和真核生物中,大多数已鉴定的离子泵 ATPase 属于以下三种结构类型之一。(i)F1Fo ATPase(F 型)存在于线粒体内膜(2)、叶绿体类囊体膜(3)和细菌细胞质膜(4)中。(ii)E1E2 ATPase(P 型)存在于真菌(5)、植物(6)和动物的细胞质膜中[包括 Na',K4-ATPase(7)和 H +,K + -ATPase(8)],以及肌细胞的肌浆网(Ca 2+-ATPase)(9)和细菌细胞质膜(K+-ATPase)(10,11)。 (iii) 已鉴定出第三类 ATPase(V 型),并从真菌和植物液泡(参考文献 12 及其中的参考文献)、包被囊泡(13、14)和嗜铬颗粒(15、16)的膜中部分纯化。正如 Mellman 等人(17)所建议的,我们使用术语“液泡 ATPase”来指代第三类 ATPase。F1Fo ATPase 通常使用 H+ 的电化学梯度(18)或偶尔使用 Na+ 梯度(19)来合成 ATP。这种类型的酶也表现出 ATPase 活性,在某些情况下仅在用蛋白酶活化后才表现出 ATPase 活性(20)。叠氮化物和 N,N'-二环己基碳二酰亚胺可抑制 F1Fo ATPase 的酶活性;寡霉素也可抑制线粒体 ATPase(21)。在 E1E2 ATPases 中,ATP 水解释放的能量与阳离子跨膜转运偶联。酶循环通过构象状态,包括形成磷酸化中间体。酶活性不受叠氮化物或寡霉素的影响,但被钒酸盐特异性抑制,在大多数情况下被 N-乙基马来酰亚胺和异硫氰酸荧光素抑制,而对于 Na4 ,K4-ATPase,则被乌巴因抑制 (5-11)。液泡 ATPases 似乎会水解 ATP,产生质子梯度,用于酸化细胞内区室 (12、17、22)。这组 ATP 酶因其抑制剂特异性而与其他两组 ATP 酶区分开来。液泡 ATPase 不受叠氮化物、寡霉素、钒酸盐或乌巴因的抑制。相反,
临床意义糖化血红蛋白(HB-G)是由非酶葡萄糖固定到血红蛋白β链中的氨基酸末端瓣膜引起的。在正常成年人中,我们有97-98%的HB-A,2.5%HB-A 2和0.5%HB-F。通过色谱分析HB-A鉴定出多种其他血红蛋白:HBA 1A,HBA 1B和HBA 1C。HBA 1C级分或仅A1c对应于糖化的血红蛋白本身,其β链谷通过稳定且不可逆的连接将其β链谷与葡萄糖相关。其现实中的浓度反映了考试前60至90天的血糖水平的加权平均水平。Hb-g的形成是不可逆的,整个红细胞存活(120天)的发生非常缓慢。糖基强度直接取决于血糖的价值,红细胞对葡萄糖的暴露时间以及因患者而异。几项科学工作已经确认了确定HB-G评估糖尿病患者血糖控制水平的有用性。因此,HB-G的剂量被广泛用于监测应用糖尿病疗法的有效性以及验证患者对拟议治疗的适应性。在代谢不受控制的治疗状态下的糖尿病患者中,血糖水平足够,HB-G逐渐降低,在6至8周后达到平衡。因此,可以说HB-G的剂量反映了测试前的星期五或第八周的血糖水平。参考值中HB-G的结果可确保患者在足够的代谢控制下已有数周,并且在此期间不包括暂时的控制丧失。HB-G高结果可能意味着在整个期间或部分时间内代谢不适。持续高水平的HB-G表示对血糖的不适当控制。dcct(糖尿病控制和临床)研究表明,当有足够的血糖控制时,糖尿病患者的发病率或死亡率降低,并且HB-G的剂量对于告知该对照的状态非常重要。
结果:总体而言,本研究纳入的 105 例患者经过 28.0 个月的随访,客观缓解率 (ORR) 为 30.5%,疾病控制率 (DCR) 为 89.5%,2 例 (1.9%) 达到完全缓解 (CR)。中位无进展生存期 (mPFS) 为 9.0 个月,中位总生存期 (mOS) 为 22.0 个月。根据单变量和多变量分析,良好的 OS 与东部肿瘤协作组体能状态 (ECOG PS) 为 0 – 1 的患者相关。此外,在人表皮生长因子受体 2 (HER2) 阳性的 MGC 患者中,正常的基线癌胚抗原 (CEA) 水平以及 PD-1 抑制剂与化疗和曲妥珠单抗的联合使用独立地预测了更长的 PFS 和 OS。然而,微卫星不稳定/错配修复 (MSI/MMR) 状态和 Epstein-Barr 病毒 (EBV) 感染状态与 PFS 或 OS 延长没有显著相关性。
免疫检查点抑制剂(ICI)会导致各种与免疫相关的不良事件(IRAE)。中,甲状腺功能障碍最常在内分泌环境(1)中观察到。在一项队列研究中,有44%的ICI治疗患者出现了某种形式的甲状腺功能减退症,大多数ICI诱导的甲状腺功能障碍是破坏性的甲状腺炎或甲状腺功能减退症(2)。ICI引起的坟墓疾病的频率很低; ICI给药后,约有2%的患者表现出甲状腺毒性(3)。在一项针对恶性黑色素瘤患者的大型队列研究中,接受ICI后出现甲状腺毒性病的患者表现出无效的生存率,但癌症结局与甲状腺功能减退症之间没有相关性(4)。我们对川崎医学院医院接受ICI治疗的466例患者进行了一次单中心回顾性研究,并报告了被诊断为内分泌相关IRAE的患者的生存率明显更高(5)。我们机构中与内分泌相关的IRAE的发生率为25.5%,其中大多数是主要甲状腺功能减退症。在日本患者中,在伴有内分泌相关的IRAE的情况下,平均观察期可能更长,但先前的研究不足以评估IRAE患病率与ICI治疗的效率之间的相关性。这项研究的目的是评估甲状腺功能障碍程度与ICI治疗的效率之间的相关性在评估甲状腺功能的ICI治疗患者中。
程序性死亡受体 1 (PD-1) 充当 T 细胞制动器,其与配体 1 (PD-L-1) 的相互作用会干扰 T 细胞受体的信号转导。这导致肿瘤微环境中 T 细胞存活、增殖和活性受到抑制,从而导致抗癌免疫力受损。PD-1/PD-L-1 相互作用阻断在各种癌症免疫疗法中表现出显著的临床成功。迄今为止,大多数获准用于临床的 PD-1/PD-L-1 阻断剂都是单克隆抗体 (mAb);然而,由于部分患者的临床反应不佳,它们的治疗用途受到限制。mAb 还表现出肿瘤渗透性低、生产成本高以及免疫相关副作用的发生率。这强烈表明了开发新型抑制剂作为癌症免疫治疗剂的重要性。最近,直接阻断 PD-1/PD-L-1 轴的小分子抑制剂 (SMI) 的进展引起了参与癌症研究的科学界的关注。SMI 比 mAb 具有某些优势,包括半衰期更长、成本低、细胞渗透性更强以及可以口服。目前,有几种 SMI 正在开发中,作为癌症免疫疗法的潜在疗法。为了开发新的 SMI,人们探索了各种各样的结构支架,并取得了优异的成果;联苯基支架研究最多。在这篇综述中,我们分析了针对 PD-1/PD-L-1 轴用于癌症治疗的 mAb 和 SMI 的开发。总之,本综述深入探讨了与 mAb 使用相关的问题,并详细讨论了 SMI 的发展和现状。本文可为药物化学家提供关于 PD-1/PD-L-1 相互作用抑制所需的潜在结构支架的全面指南。
生物制剂在治疗免疫相关皮肤病中起积极而有效的作用。然而,许多其他与免疫相关的疾病也随着生物制剂治疗而表现出来。通过免疫相关的皮肤毒素是指在生物学治疗炎性弹药性皮肤病后的其他免疫介导的皮肤病(主要是牛皮癣和特应性皮炎)的新发作或加剧,主要是肿瘤性皮肤皮肤治疗(主要是牛皮癣和果皮炎),例如新的perso perso perso perso Inias(persias perso Inisias)(persopic Dermatias)广告处理。 常见的遗传背景和炎症途径是可能的发病机理。 面对矛盾的反应,需要将治疗的选择针对对两种疾病的有效疗法,例如Janus激酶(JAK)抑制剂。 Janus激酶和信号转导子和转录(JAK-STAT)途径的激活因素在炎症途径中起重要作用,并且近年来已广泛用于AD和PSO的治疗。 本文侧重于JAK抑制剂,例如Tofacitinib,Baritodinib,ruxolitinib,abrocitinib,upadacitinib和deucravacitinib,以探索治疗矛盾反应的可能应用。 讨论了常见的副作用,基线危险因素和JAK抑制剂的安全使用。是指在生物学治疗炎性弹药性皮肤病后的其他免疫介导的皮肤病(主要是牛皮癣和特应性皮炎)的新发作或加剧,主要是肿瘤性皮肤皮肤治疗(主要是牛皮癣和果皮炎),例如新的perso perso perso perso Inias(persias perso Inisias)(persopic Dermatias)广告处理。常见的遗传背景和炎症途径是可能的发病机理。面对矛盾的反应,需要将治疗的选择针对对两种疾病的有效疗法,例如Janus激酶(JAK)抑制剂。Janus激酶和信号转导子和转录(JAK-STAT)途径的激活因素在炎症途径中起重要作用,并且近年来已广泛用于AD和PSO的治疗。本文侧重于JAK抑制剂,例如Tofacitinib,Baritodinib,ruxolitinib,abrocitinib,upadacitinib和deucravacitinib,以探索治疗矛盾反应的可能应用。常见的副作用,基线危险因素和JAK抑制剂的安全使用。