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抗血管生成在非小细胞肺癌治疗中的作用——新血管抑制的组合方法和策略
肿瘤进展主要依赖于血管供应，恶性组织内的血管生成活动促进了血管供应。非小细胞肺癌 (NSCLC) 是一种高度血管化的肿瘤，抑制血管生成被认为是一种有前途的治疗方法。十多年前，第一种抗血管生成药物被批准用于晚期 NSCLC 患者，然而，它们只产生了微不足道的临床益处。抗血管生成疗法仅显示出适度效果的原因包括高度适应性的肿瘤微环境 (TME) 以及对肿瘤血管系统了解较少的特征。如今，通过单细胞 RNA 测序 (scRNA-Seq) 和临床前观察对 NSCLC TME 进行深入表征的先进方法能够详细表征个体癌症状况，从而可以确定更个性化的血管生成抑制的新方面。此外，肿瘤血管本身由几种细胞亚型组成，它们与TME的其他细胞成分密切相互作用，并表现出不同的生物学功能，如免疫调节、增殖和细胞外基质的组织。利用这些新见解，可以开发包括化疗、抗血管生成和免疫疗法在内的联合方法，从而为非小细胞肺癌提供更具针对性的抗肿瘤治疗。最近，抗血管生成药物还被证明能诱导高内皮微静脉 (HEVs) 的形成，这对于三级淋巴结构的形成至关重要，也是触发抗肿瘤免疫的关键成分。在本综述中，我们将总结目前对肿瘤血管生成和相应的抗血管生成疗法的认识，以及有关肿瘤相关血管表征的新方面和由此产生的非小细胞肺癌抗血管生成疗法和血管抑制的新策略。我们将进一步讨论为什么抗血管生成疗法成为联合疗法的有趣骨干策略，以及如何以更加个性化的肿瘤导向方式进一步开发抗血管生成方法，重点关注 NSCLC。
引用 Glinkina, KA、Teunisse、AFAS、Gelmi、MC、Vries、J. de、Jager、MJ 和 Jochemsen、AG (2023)。 Mcl-1 和 YAP1/TAZ 联合抑制
葡萄膜黑色素瘤是成人最常见的眼内肿瘤，约占所有黑色素瘤病例的 5%。多达 50% 的葡萄膜黑色素瘤患者会发生转移，并且对大多数常用的抗肿瘤治疗具有耐药性。几乎所有的葡萄膜黑色素瘤都含有 GNAQ 或 GNA11 的激活突变，分别编码 G α q 和 G α 11。这些蛋白质的持续活性会导致多个下游信号通路的失调，包括 PKC、MAPK 和 YAP1/TAZ。虽然 YAP1 信号传导对葡萄膜黑色素瘤增殖的重要性最近已被证实，但对 YAP1 转录辅激活因子 TAZ 的旁系同源物知之甚少；然而，与 YAP1 类似，TAZ 有望成为葡萄膜黑色素瘤的治疗靶点。我们进行了小规模的药物筛选，以发现一种与 YAP1/TAZ 抑制相结合可协同抑制葡萄膜黑色素瘤增殖/存活的化合物。我们发现 YAP1/TAZ 的基因耗竭与 Mcl-1 的结合
酒精与药品之间的相互作用
可以增加该酶的活性，而大量酒精的急性摄入可以抑制CYP2E1 8。inhi bition或通过某些药物参与酒精代谢的肝酶的激活是酒精和药物如何相互作用和影响彼此的影响的可能机制（图2）1。饮酒也是胃肠道出血的危险因素，这是由于酒精直接刺激了胃粘膜，并且在酒精受损的肝脏中降低了凝结因子的产生。因此，由于某些止痛药的高剂量和长期使用（例如布洛芬），胃肠道出血的风险增加是一种众所周知的和危险的相互作用6,10。
NRAS 的当前观点和新策略——...
摘要：黑色素瘤是最致命的皮肤癌。20% 的黑色素瘤中发现 NRAS 的激活突变。与非 NRAS 突变黑色素瘤相比，NRAS 突变黑色素瘤更具侵袭性，因此预后较差。尽管有令人鼓舞的临床前数据，但迄今为止，免疫检查点抑制剂仍然是局部晚期不可切除或转移性 NRAS 黑色素瘤的标准治疗方法。NRAS 黑色素瘤免疫治疗疗效的数据主要来自回顾性队列，结论各不相同。MEK 抑制剂是最发达的靶向治疗方法。尽管 MEK 抑制剂与无进展生存期增加有关，但它在总体生存率方面没有任何益处。与 PI3K-AKT-mTOR 通路和 CDK4/6 抑制剂的联合策略似乎可以增加 MEK 抑制剂的益处。尽管如此，临床试验结果仍处于初步阶段。更好地了解 NRAS 突变型黑色素瘤的生物学和细胞内相互作用将勾勒出新的有效策略，从而改善这些亚组患者的预后。关键词：转移性黑色素瘤、NRAS 突变、MEK 抑制剂、免疫疗法
细胞和分子生物学
2型糖尿病（T2DM）会对许多系统和组织造成损害，例如自主神经，骨膜神经，微血管和微血管，从而导致多种糖尿病并发症，并严重递增患者的生活和健康。T2DM视网膜病（DR）是T2DM患者中最常见的微血管并发症之一，也是30至70岁患者失明的第一个原因。因此，如何预防和治疗DR已成为临床糖尿病杂志的重点。目前尚未充分解释DR的发病机理，但作为慢性炎症性免疫疾病，视网膜微血管炎症性疾病，信息和免疫异常是影响DR的重要致病因素。基质金属蛋白酶-2（MMP-2）是一种蛋白水解酶，可以通过调节细胞外基质的产生和降解，然后参与T2DM血管疾病的进展（1）来参与微血管结构的破坏（1）。组织抑制剂1（TIMP-1）是MMP-2的特定INHI BITOR，可以调节MMP-2（2）的生物学活性。此外，β2-微球蛋白（β2-mg）是由血小板，多形核白细胞和淋巴细胞形成的微小蛋白。最近的研究表明，糖尿病性肾病患者的血清β2-mg与微血管病密切相关。高度敏感的C-
慢性淋巴细胞白血病的靶向治疗
摘要：在慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 中，对疾病生物学的深入了解导致过去十年来开发和临床使用不同的靶向药物，包括布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 抑制剂。第一个获准用于临床的 BTK 抑制剂是伊布替尼，它表现出优异的疗效和良好的耐受性。最近，人们对新型更具选择性的 BTK 抑制剂的兴趣日益浓厚，这种抑制剂可以减少药物的脱靶效应，从而最大限度地减少副作用和随后的治疗中断或停止。阿卡替尼是一种口服不可逆的 BTK 抑制剂，其特点是对其他激酶没有抑制作用。在这篇综述中，我们介绍了阿卡替尼和基于阿卡替尼的联合治疗对复发/难治性和初治 CLL 患者的临床疗效的临床试验最新数据。我们描述了该药物的安全性，描述了感兴趣的副作用，并讨论了接受阿卡替尼治疗的患者的临床管理。由于其疗效和良好的安全性，阿卡替尼已成为当前多种获批的 CLL 治疗方案中的一种可行治疗选择。关键词：慢性淋巴细胞白血病、阿卡替尼、布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
与抗...
背景：肿瘤血管生成已被证明可以增强肿瘤生长和Metas Tasis；因此，针对肿瘤相关血管生成的策略在抗肿瘤治疗方面具有巨大的潜力。方法：在这里，制备并表征了与姜黄素和combretastatin A-4磷酸盐（CUCA/GA＆GAL-LIP）共同负载的GA和GAL双配体修饰的脂质体。建立了一种新型的“ BEL-7402+HUVEC”共培养细胞模型以模仿肿瘤微环境。针对新型共培养模型进行了细胞毒性和迁移测定。通过管形成测试评估血管生成能力，并通过肺转移测试评估体内转移能力。结果：结果表明，与其他联合组相比，双 - 配体修饰的脂质体显示出更大的肿瘤血管生成和转移的INHI生物。显着地，机理分析表明，姜黄素和combretastatin A-4 PhoS Phate可以通过下调VEGF和VEGFR2表达来抑制肿瘤血管生成和转移，并且GA＆Gal-LIP可以通过GA/GAL介导的活跃的活力递送来改善抗肿瘤效应。结论：CUCA/GA＆GAL-LIP具有抗肿瘤药物递送的巨大潜力，可以通过同时阻止VEGF/VEGFFFR2信号途径来实现抗血管生成和抗转移性效应，因此表现出了出色的抗肝瘤效应。关键字：双 - 配体修饰，脂质体，抗血管生成，VEGF，共递送
Oridonin及其用于癌症治疗和克服治疗耐药性的衍生物
背景：肿瘤血管生成已被证明可以增强肿瘤生长和Metas Tasis；因此，针对肿瘤相关血管生成的策略在抗肿瘤治疗方面具有巨大的潜力。方法：在这里，制备并表征了与姜黄素和combretastatin A-4磷酸盐（CUCA/GA＆GAL-LIP）共同负载的GA和GAL双配体修饰的脂质体。建立了一种新型的“ BEL-7402+HUVEC”共培养细胞模型以模仿肿瘤微环境。针对新型共培养模型进行了细胞毒性和迁移测定。通过管形成测试评估血管生成能力，并通过肺转移测试评估体内转移能力。结果：结果表明，与其他联合组相比，双 - 配体修饰的脂质体显示出更大的肿瘤血管生成和转移的INHI生物。显着地，机理分析表明，姜黄素和combretastatin A-4 PhoS Phate可以通过下调VEGF和VEGFR2表达来抑制肿瘤血管生成和转移，并且GA＆Gal-LIP可以通过GA/GAL介导的活跃的活力递送来改善抗肿瘤效应。结论：CUCA/GA＆GAL-LIP具有抗肿瘤药物的靶向递送的巨大潜力，可以通过同时阻止VEGF/VEGFFFR2信号途径来实现抗血管生成和抗转移性效应，因此表现出了出色的抗肝瘤效应。关键字：双 - 配体修饰，脂质体，抗血管生成，VEGF，共递送
印鼠客蚤唾液腺中的 FS48 通过阻断电压门控 K + 通道对 NCI-H460 细胞产生体外抗癌作用
电压门控钾通道在多种癌细胞（包括肺癌细胞）的细胞过程中发挥作用。我们前期鉴定并报道了一种来自印鼠客蚤唾液蛋白FS48，在HEK 293T细胞中检测时，其对K v 1.1-1.3通道表现出抑制活性。但FS48是否对表达K v 通道的癌细胞有抑制作用尚不清楚。本研究旨在通过膜片钳、MTT、划痕愈合、transwell、明胶酶谱、qRT-PCR和WB检测方法揭示FS48对K v 通道和NCI-H460人肺癌细胞的影响。结果表明，FS48虽然不能抑制NCI-H460细胞的增殖，但能以剂量依赖性方式有效抑制K v 电流、迁移和侵袭。此外，发现K v 1.1和K v 1.3 mRNA和蛋白质的表达显著降低。最后，FS48降低了MMP-9的mRNA水平，同时增加了TIMP-1的mRNA水平。本研究首次揭示了吸血节肢动物唾液衍生蛋白可以通过K v 通道抑制肿瘤细胞的生理活动。此外，FS48可以作为针对表达K v 通道的肿瘤细胞的靶向化合物。
四氢吡啶肢体抑制剂：结构活性研究和生物学特征
lim激酶，limk1和limk2，已成为开发抑制剂的有希望的靶标，并潜在地治疗多种主要疾病。limk在细胞骨架重塑中起着至关重要的作用，作为Rho-GTPase家族的小G蛋白的下游效应子，以及作为肌动蛋白去聚合因子Cofilin的主要调节剂。在本文中，我们描述了新型四氢吡啶吡咯吡汀limk抑制剂的概念，合成和生物学评估。同源性模型首先是为了更好地说明初步化合物的结合模式并解释生物学活性的差异。产生了60多种产品的文库，并在中低纳莫尔范围内测量了体外酶促活性。然后在Cofilin磷酸化Inhi Bition的细胞中评估了最有希望的衍生物，这导致了52的鉴定，该鉴定在激酶选择性面板中对LIMK表现出极好的选择性。我们还证明了52个通过干扰肌动蛋白丝影响细胞细胞骨架。使用该衍生物使用三种不同细胞系的细胞迁移研究对细胞运动表现出显着影响。 最后，解决了与52复合的Limk2的激酶结构域的晶体结构，从而大大改善了我们对52和Limk2活性位点之间相互作用的概念。 报告的数据代表了开发更有效的肢体抑制剂以用于未来体内临床前验证的基础。使用该衍生物使用三种不同细胞系的细胞迁移研究对细胞运动表现出显着影响。最后，解决了与52复合的Limk2的激酶结构域的晶体结构，从而大大改善了我们对52和Limk2活性位点之间相互作用的概念。报告的数据代表了开发更有效的肢体抑制剂以用于未来体内临床前验证的基础。